Меню Рубрики

Профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий

Резюме. Фибрилляция предсердий является одним из основных факторов развития инсульта, повышающим риск его возникновения в 5 раз

3 ноября 2011 г. в Киеве на базе Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика состоялся Научно-образовательный форум «Академия инсульта», посвященный Всеукраинскому дню борьбы с инсультом в Украине и ориентированный на специалистов в области лечения, вторичной профилактики и реабилитации больных с инсультом.

Среди актуальных вопросов диагностики, лечения и профилактики инсультов, рассмотренных на конференции, особое внимание было уделено теме профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП).

В своем выступ­лении Марина Трещинская, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии № 1 Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, отметила, что мерцательная аритмия, или ФП, характеризуется не только нарушением ритма сердечных сокращений, но и созданием условий для формирования тромба в ушке левого предсердия. Такой тромб с током крови может переноситься в любой орган, и часто — в головной мозг. Поэтому ФП является одним из основных факторов развития инсульта, повышающим риск его возникновения в 5 раз. Каждый 5-й инсульт развивается на фоне ФП, что составляет 15% всех случаев инсульта, кроме того, удельный вес инсульта на фоне ФП с возрастом увеличивается.

У пациентов с ФП часто наблюдают другие состояния, которые сами по себе являются факторами риска развития инсульта — сердечную недостаточность (30%), заболевания коронарных артерий (20%), ожирение (25%), хроническую почечную недостаточность (10–15%), хроническую обструктивную болезнь легких (10–15%), сахарный диабет (20%).

Инсульт, развившийся на фоне ФП, чаще приводит к летальному исходу. Ишемический инсульт (ИИ), связанный с ФП, является потенциально фатальным (риск смерти в 2 раза выше по сравнению с другими подтипами ИИ), более инвалидизирующим, чаще повторным (в первые 2 нед), не поддается тромболизису (плотные тромбы), требует стационарного лечения.

Европейская организация инсульта (European Stroke Organisation — ESO) рекомендует следующие стратегии ведения больных с ИИ и транзиторными ишемическими атаками (2008):

  • пациентам в возрасте младше 65 лет с неклапанной ФП, при отсутствии сосудистых факторов риска может быть рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты;
  • пациентам в возрасте 65–75 лет с неклапанной ФП, при отсутствии противопоказаний и сосудистых факторов риска рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты или пер­орального антикоагулянта (международное нормализованное отношение (МНО) — 2,0–3,0);
  • пациентам в возрасте старше 75 лет или моложе с наличием неклапанной ФП и сосудистых факторов риска (высокое артериальное давление, дисфункция левого желудочка, сахарный диабет) при отсутствии противопоказаний рекомендовано назначение перорального антикоагулянта (МНО — 2,0–3,0);
  • пациентам с ФП, которые по тем или иным причинам не могут принимать пероральный антикоагулянт, следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Касательно вторичной профилактики ИИ, в рекомендациях указано:

  • терапия пероральными антикоагулянтами (МНО — 2,0–3,0) рекомендована больным после перенесенного ИИ, связанного с ФП;
  • применение пероральных антикоагулянтов не рекомендовано больным с частыми падениями, низкой приверженностью терапии, неконтролируемой эпилепсией и желудочно-кишечными кровотечениями;
  • пожилой возраст не является противопоказанием для терапии пероральными антикоагулянтами.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA) и Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association — ASA) (2008), пациентам с инсультом, транзиторными ишемическими атаками и пароксизмальной ФП необходимо проводить пероральную антикоагулянтную терапию (целевое МНО — 2,5). Пациентам, которые не могут принимать пер­оральные антикоагулянты, может быть назначена ацетилсалициловая кислота. Комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля повышает риск развития кровотечения, и в связи с риском геморрагических осложнений не рекомендована в качестве альтернативы пероральным антикоагулянтам. Пациентам с ФП и высоким риском инсульта, которым необходим перерыв в терапии пероральными антикоагулянтами, показано назначение низкомолекулярных гепаринов.

Антикоагулянтная терапия дает максимальную возможность снизить риск развития инсульта у пациентов с ФП. Применение антикоагулянта варфарина (антагонист витамина К — АВК) снижает риск развития инсульта на 61–67%, в то время как прием ацетилсалициловой кислоты — всего на 24%.

1. Узкое терапевтическое окно (МНО — 2–3) — необходим текущий конт­роль свертываемости крови и корригирование дозы препаратов. Выход за пределы терапевтического диапазона повышает риск возникновения инсульта и побочных явлений (МНО — 3).

2. Значительная межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность в соотношении доза/эффект вследствие взаимодействия с пищей, лекарственными препаратами, непрогнозируемого фармакологического действия, наличия сочетанной патологии.

Нежелание врачей назначать АВК, особенно пациентам старшего возраста, связано с тем, что риск возникновения кровотечения превосходит потенциальные преимущества лечения и существует опасность внутричерепного кровотечения.

В связи с этим существовала необходимость поиска новых эффективных препаратов с меньшим количеством ограничений и лучшей безопасностью. Альтернативой терапии пациентов с ФП стал пероральный антикоагулянт Ксарелто ® (ривароксабан) — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, который открыл новые перспективы в профилактике развития инсульта у пациентов с неклапанной ФП. Ривароксабан имеет ряд преимуществ по сравнению с варфарином:

  • фиксированная простая дозировка;
  • прогнозируемый эффект;
  • низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами и продуктами;
  • широкий терапевтический интервал;
  • отсутствие необходимости рутинного мониторинга параметров свертывания крови, что позволяет сделать профилактику инсульта более эффективной и удобной.

Олег Сычов, доктор медицинских наук, профессор, президент Ассоциации аритмологов Украины и руководитель отдела нарушений ритма сердца Национального научного центра «Институт кардио­логии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, отметил, что важность любого заболевания в медицине определяется двумя факторами: опасностью для жизни и распространенностью. По его словам, ФП является одним из самых распространенных нарушений ритма сердца, к основным осложнениям которого относят тромбоэмболии, тахикардиомиопатии и сердечно-сосудистую смерть.

В связи с актуальностью данной проб­лемы, 23 сентября 2011 г. в рамках ХІІ Национального конгресса кардиологов прошла Генеральная ассамблея Ассоциации кардиологов Украины, на которой были приняты изменения к рекомендациям по ведению пациентов с ФП.

В этих рекомендациях указано, что назначение антикоагулянтов для предупреждения ИИ или системных эмболий при кардиоверсии должно быть обязательным независимо от метода восстановления синусового ритма (электрический или фармакологический).

В случае неотложной кардиоверсии при пароксизме ФП с симптомами нестабильной гемодинамики в результате стенокардии, инфаркта миокарда, шока, отека легких вводят низкомолекулярные гепарины.

Для оценки степени риска развития инсульта при ФП неклапанного генеза в 2006 г. в клиническую практику кардио­логов и неврологов была введена диагностическая шкала CHADS2, включающая такие показатели, как сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст старше 75 лет, сахарный диабет и инсульт. В 2010 г. была предложена расширенная шкала CHA2DS2-VASc, в которую были дополнительно включены заболевания сосудов, возраст 65–74 года и женский пол. Пользуясь данным алгоритмом, при отсутствии факторов риска или при наличии одного фактора небольшого риска пациенту может быть назначена ацетилсалициловая кислота.

Из препаратов ацетилсалициловой кислоты, представленных на рынке, только Аспирин Кардио имеет доказательную базу в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Также немаловажно, что Аспирин Кардио является единственным оригинальным препаратом ацетилсалициловой кислоты в кишечно-­растворимой форме. Кишечно-растворимая оболочка создана для защиты желудка от раздражающего действия активного вещества таблетки, что, в свою очередь, приводит к снижению жалоб на изжогу (на 79%), а также к более низкой частоте возникновения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта по сравнению с другими формами ацетилсалициловой кислоты — буферной и обычной. По данным метаанализа АТС (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) (2002), наиболее оптимальной суточной дозой ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является 75–150 мг/сут. Именно эта доза обеспечивает оптимальный баланс между терапевтическим действием и возможными побочными реакциями.

Пациентам с ФП и наличием ≥2 баллов по шкале CHA2DS2-VASc следует назначать пероральные антикоагулянты, и до недавних пор золотым стандартом терапии являлся варфарин, снижая риск развития инсульта в среднем на 62%.

Но существуют определенные трудности, связанные с применением варфарина, такие как лекарственное взаимодействие и взаимодействие с пищевыми продуктами, проблемы с мониторингом МНО и сложности поддержания МНО в пределах целевых значений, проб­лемы с достижением терапевтической дозировки, а также частые побочные реакции, наиболее распространенной из которых является кровотечение.

Возможность сохранения МНО в целевом диапазоне, безопасность и эффективность АВК зависит от фармакогенетических факторов, в частности полиморфизма гена цитохрома P450 (CYP 2C9) и гена комплекса 1 эпоксид редуктазы витамина К (VKORC1). Данные генотипы оказывают влияние на потребность в дозе варфарина, в то время как полиморфизм CYP 2C9 ассоциируется с риском развития кровотечения. Систематическое генотипирование обычно не требуется, поскольку оно характеризуется низкой эффективностью затрат пациентов с неклапанной ФП, однако затраты могут быть оправданными у пациентов с высоким риском кровотечений, начинающих лечение АВК.

Новые пероральные антикоагулянты оказывают влияние только на один фактор свертываемости крови и делятся на прямые ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Ха.

Следует отметить, что ривароксабан — первый таблетированный прямой ингибитор фактора Ха, который имеет ряд преимуществ: применяется 1 раз в сутки, имеет высокую биодоступность и быстрое начало действия, прогнозируемую фармакокинетику и фармакодинамику, фиксированную дозу, низкий потенциал взаимодействия с лекарственными средствами и пищевыми продуктами, а также не требует проведения рутинного мониторинга и имеет большую доказательную базу — результаты исследования с участием более 65 тыс. пациентов.

Применение ривароксабана для профилактики развития инсульта у пациентов с ФП изучалось в многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании ROCKET AF, в котором участвовали 14 тыс. пациентов с ФП неклапанного генеза. Пациентов рандомизировали для приема фиксированной дозы ривароксабана (Ксарелто ® 20 мг/сут или 15 мг/сут — для пациентов с клиренсом креатинина Коментарі

источник

Максимов Р.С., Дмитриева Р.В., Деомидов Е.С., Максимова И Д.

Нарушения ритма сердечной деятельности нередко сопровождаются развитием тяжёлых тромбоэмболических осложнений, наиболее сложным и фатальным из которых является инсульт. В свою очередь, сильным и независимым фактором риска инсульта является фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий является одной из самых распространенных в мире аритмий. Фибрилляция предсердий (ФП) – беспорядочное возбуждение и сокращение различных участков миокарда предсердий. ФП включает в себя мерцание предсердий и трепетание предсердий, которые могут переходить друг в друга.

При мерцании (фибрилляции) предсердий происходит сокращение некоторых мышечных волокон, что приводит к неправильному сокращению предсердий, а затем и разноритмичному сокращению желудочков. Нарушение сокращения предсердий, кроме того, приводит к нарушению заполнения желудочков сердца, а значит и к последующему снижению выброса крови в аорту во время систолы желудочков. В зависимости от частоты сокращений желудочков в минуту (менее 60 ударов в минуту, в диапазоне 60-90 или более 90 ударов в минуту) различают бради-, нормо-, и тахисистолические формы МА.

При трепетании предсердий наблюдается правильный предсердный ритм с частотой сокращения предсердий до 200 – 400 в минуту, из-за чего предсердия не расслабляются, а значит плохо наполняются кровью в диастолу.

Различают правильное трепетание предсердий и неправильное, при которых желудочки сердца сокращаются с правильным ритмом или с нарушением.

Клинически трепетание предсердий проявляется приступами сердцебиения, артериальной гипотензией, а иногда и потерей сознания.

Таким образом, используя термин ФП, в клинике чаще подразумевают именно мерцание предсердий – мерцательная аритмия.

Мерцательная аритмия (МА) встречается у 2 % населения, причём распространенность заболевания увеличивается с возрастом. ФП встречается у 0,5% больных в возрасте до 40 лет, у 25% – в возрасте от 40 до 70 лет и у 50% – старше 70 лет. Трепетание предсердий встречается значительно реже и наблюдается у 0,1% в популяции. Трепетание предсердий чаще развивается у мужчин старше 60 лет. В возрасте 40 лет каждый четвёртый человек переносит пароксизм ФП.

Риск инсульта у лиц, страдающих МА в 4,8 раза выше, чем без такового. Доля инсультов, связанных с ФП составляет в среднем 15% и увеличивается с возрастом до 23,5% у пациентов в возрасте старше 80 лет. Повышают частоту ФП также такие заболевания как артериальная гипертония, сахарный диабет. Нелеченная ФП увеличивает риск первого инсульта на 5% в год, а повторного на 12% в год. Кардиоэмболические инсульты, связанные с ФП тяжело протекают, при них выше степень инвалидизации и неблагоприятные исходы в виде увеличения смертности. Летальность у лиц с МА в первые 30 дней инсульта составляет около 25%, а в течение года умирает каждый второй пациент.

Классификация ФП по времени возникновения и течения:

  • впервые выявленная –это любой впервые диагностированный эпизод ФП;
  • пароксизмальная – это фибрилляция, которая длится до 7 суток или прекращается самостоятельно в первые 48 часов;
  • персистирующая фибрилляция длится более 7 дней и самостоятельного восстановления ритма не происходит;
  • длительно персистирующая фибрилляция продолжается в течение 1 года,
  • постоянная фибрилляция предсердий длится более 1 года.

Ведение пациентов с фибрилляцией предсердий включает в себя 3 направления: контроль частоты сердечных сокращений, контроль ритма сердечных сокращений и антитромботическую терапию. В качестве профилактики инсульта у лиц с фибрилляцией предсердий традиционно используются препараты ацетилсалициловой кислоты. Это связано с субъективными и объективными причинами, одной из наиболее важных следует считать консерватизм. Антиагреганты (в том числе, двойная антиагрегантная терапия), применяемые для профилактики кардиоэмболических осложнений при ФП, недостаточно эффективны. Надо помнить, что ацетилсалициловая кислота снижает риск инсульта на 21%, а непрямой антикоагулянт варфарин на 67%. Антитромботическая терапия у пациентов с ФП должна проводиться исключительно антикогулянтами. Часто опасаемый врачами риск геморрагических осложнений при приёме варфарина увеличивается в среднем на 2%. Однако, риск крупных кровотечений при лечении ацетилсалициловой кислотой и антикоагулянтами из группы антагонистов витамина К сопоставим, причём особенно у пожилых людей. Опасность падений и получения в следствии этого внутричерепных кровотечений преувеличена. Чтобы риск такого кровотечения превысил пользу от приёма антикоагулянта, пациенту необходимо упасть более 300 раз в год.

Для оценки риска тромбоэмболических осложнений у пациента с фибрилляцией предсердий применяется шкала CHA2DS2-VASc. Шкала CHA2DS2-VASc

  • C (Congestive heart failure) Сердечная недостаточность -1 балл
  • H (Hypertension) Артериальная гипертензия -1 балл
  • A (Age>75) Возраст старше 75 лет -2 балла
  • D (Diabetes) Сахарный диабет -1 балл
  • S (Stroke or TIA) Перенесенный инсульт или ТИА* -2 балла
  • V (Vascular disease) Сосудистые заболевания -1 балл
  • A (Age 65-74) Возраст 65–74 лет- 1 балл
  • S (female Sex category) Женский пол -1 балл

Оценку риска тромбоэмболических осложнений и необходимость проведения антитромботической терапии проводят путём суммирования баллов по шкале. Интерпретация результатов следующая:

  • 0 баллов в сумме: нет факторов риска (включая женщин моложе 65 лет с изолированной ФП),
  • 1 балл: 1 фактор риска — антитромботическая терапия не показана,
  • 2 и более баллов, т.е. 2 и более факторов риска: пероральные антикоагулянты.

Антитромботическая терапия сопряжена с риском развития геморрагических осложнений. Для оценки риска возможного кровотечения при назначении антикоагулянтов применяется шкала оценки риска кровотечения у пациентов с ФП HAS-BLED:

  • Артериальная гипертония -1 балл
  • Снижение функции почек (диализ, пересадка, ХПН) -1 балл
  • Заболевание печени (цирроз, повышенные ферменты, билирубин с превышением более 2 норм) -1 балл
  • Инсульт в анамнезе -1 балл
  • Кровотечение в анамнезе -1 балл
  • Нестабильный уровень МНО -1 балл
  • Возраст от 65 лет -1 балл
  • Прием препаратов, способствующих кровотечению (антитромбоцитарные, НПВС) -1 балл
  • Прием алкоголя -1 балл

Превышение суммы баллов по этой шкале 3 и более будет свидетельствовать о повышенном риске кровотечений при назначении антикоагулянтов. Вместе с тем, оценка риска кровотечений по шкале не должна служить основанием для отказа врача от назначения антикоагулянтов. Шкала позволит предусмотреть развитие осложнений антикоагулянтной терапии и скоррегировать дозировку препаратов.

Цель: анализ фармакологической составляющей профилактики и лечения ишемического инсульта у лиц с мерцательной аритмией; оценка правильности и эффективности первичной и вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта.

Материалы и методы

Проанализирована 231 история болезни пациентов с ишемическим инсультом на фоне фибрилляции предсердий, пролеченных в сосудистом отделении БУ «ГКБ№1» в 2013-2014гг. Старше 60 лет было выявлено 185 человек. Пациенты с фибрилляцией предсердий составили 19,9% от всех пролеченных с ишемическим инсультом. Пациенты с клапанной мерцательной аритмией составили 22 человека (9,52%). Летальность в отделении среди лиц с ишемическим инсультом составила 11,7%, а среди больных с фибрилляцией предсердий — 19,5% (умерло 45 больных), причём больных трудоспособного возраста среди умерших было 5 человек (2,2%), а лиц старше 60 лет – 40 (17,3%).

Проведена оценка антитромбоцитарной терапии, как составляющей первичной профилактики ишемического инсульта до поступления больного в стационар, а также рекомендации по вторичной профилактике инсульта на 3 этап реабилитации. Для оценки риска тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией в практической деятельности врача использовалась Шкала стратификации риска (CHA2DS2-VASc ). А для оценки риска кровотечений при назначении оральных антикоагулянтов шкала HAS-BLED, использование которой позволяет подобрать оптимальную дозировку препарата.

Читайте также:  Признаки инсульта у женщин старше 50 лет

Возраст пациентов от 41 до 91 года. Средний возраст пациентов с инсультом на фоне фибрилляции предсердий составил 72,2 года. Мужчин – 74 (32%), женщин -157 (68%). Жителей города – 168 (72,7%), сельских – 63 (27,3%). Жители сельской местности имеют свои особенности при назначении первичной и вторичной профилактики, что связано с некоторой удалённостью пациентов от лечебных учреждений и низким уровнем знаний об инсульте. Они имеют меньшую приверженность к лечению и, как правило, объективные трудности при контроле лечебных мероприятий. Среди представленных пациентов 75 имели инвалидность (32,5%).

Мы проанализировали истории болезни 185 больных в возрасте старше 60 лет, пролеченных и выписанных на последующие этапы реабилитации. Возраст пациентов от 60 до 94 лет, средний возраст 74,1 лет.

Мужчин – 39 (21%), женщин -146 (79%). Среди пациентов пожилого и старческого возраста 66 имели инвалидность (36%).

В качестве первичной профилактики ацетилсалициловую кислоту получали – 75 больных (40,5%), комбинацию ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом, дипиридамол, клопидогрель –10 (5,35%), ничего не принимали — 70 (37,5%), варфарин — 22 человек (12%), новые оральные антикоагулянты: ривароксабан -4 (2,15%), дабигатран – 5 (2,5%).

Адекватный контроль МНО (2.0-3.0) при приёме варфарина достигнут на амбулаторном этапе у 13 больных из 22 (47%). Контролировали МНО с частотой 1 раз в месяц 4 пациента (18%); остальные — со средней частотой 1 раз в 88,3 дня. Из 22 пациентов, поступивших с ишемическим инсультом на фоне приёма варфарина, у 2 были обнаружены кровотечения (1- внутримозговое, не приведшие к фатальному исходу; 1- из мочевыводящих путей). Оба случая были связаны с передозировкой варфарина и повышением показателя МНО свыше 4.

Варфарин, который длительное время считался основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, имеет существенные недостатки, ограничивающие его применение на практике. Основные из них: большое число лекарственных и пищевых взаимодействий, постоянный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

С недавних пор на рынке появилась новая группа эффективных и безопасных оральных антикоагулянтов, лишённых этих неудобств. Наиболее известными среди них являются ингибиторы Xa фактора: ривароксабан; и прямой ингибитор тромбина – дабигатрана этексилат.

В качестве вторичной профилактики на 3 этап реабилитации рекомендованы: ацетилсалициловая кислота – 90 больным (48%), варфарин – 33 (18%); новые оральные антикоагулянты – 63 (34%), из них назначены: ривароксабан – 34 (18%), а дабигатран – 29 больным (16%).

Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc — 6,4 балла (разброс-5-9 баллов). Средний балл по шкале HAS-BLED – 2,5 балла ( диапазон-2-6 баллов).

Среди больных пожилого и старческого возраста показатели рисков по шкалам были выше и составили: средний балл по шкале CHA2DS2-VASc — 7,6 балла, средний балл по шкале HAS-BLED – 4,1 балла. Пациентов с фатальными кровотечениями на фоне приёма антикоагулянтов в стационаре не было, однако наблюдались нефатальные кровотечения. У 1 больного, принимающего варфарин, наблюдалось незначительное носовое кровотечение при нормальных показателях коагулограммы. Ещё у 1 больного, принимающего ривароксабан наблюдалось несильное кровотечение из половых путей, которое прекратилось после снижения дозировки препарата до минимальной. При этом пациентка, конечно, была осмотрена гинекологом.

2 больных из 231 (0.86%) использовали для контроля МНО портативный прибор коагучек.

Однако, диапазон показателей прибора, затруднения в приобретении расходного материала, а также его дороговизна, не позволили найти широкое применение коагучеку в повседневной клинической практике.

Мы проанализировали основные причины неадекватной профилактики тромбоэмболических осложнений, выяснив мнение врачей (44 врача общеврачебной практики), а также пациентов и их родственников (96 человек).

При опросе врачей среди названных причин отказа от антикоагулянтов больным с фибрилляцией предсердий оказались: опасность кровотечений — 40 врачей (91%), трудность контроля МНО и подбора дозы -22 врача (50%), консерватизм -11 (25%), возраст больного – 41 врач (93%), когнитивные нарушения – 7 (16%), падения – 5 (11,5%), лекарственные взаимодействия и сочетание с пищевыми продуктами – 5 (11,5%), стоимость препарата ( для НОАК) – 37 (84%). Основными причинами отказа среди родственников прозвучали стоимость препарата при назначении новых оральных антикоагулянтов и трудность контроля анализов при назначении оральных антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К.

Первичная профилактика инсульта у лиц с фибрилляцией предсердий неадекватна и, как правило, не позволяет врачу предотвратить сосудисто-мозговую катастрофу. Имеющиеся объективные трудности подбора антикоагулянтной терапии решаемы назначением в качестве первичной и вторичной профилактики новых оральных антикоагулянтов, не требующих контроля МНО. Стоимость препаратов окупается удобством их приёма и эффективностью вторичной профилактики. С просветительской целью необходимо проведение образовательных программ с врачами первичного звена и пациентами по вопросам первичной и вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта.

источник

Практические аспекты применения новых пероральных антикоагулянтов для профилактики ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

Новые пероральные антикоагулянты (НПОАК) оказывают прямое ингибирующее действие на факторы свертывания крови – тромбин или фактор Xa. Во многих странах препараты этой группы постепенно вытесняют варфарин и другие антагонисты витамина К в профилактике ишемического инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) благодаря более высокой эффективности и безопасности и удобству применения. В статье рассматриваются некоторые практические аспекты применения НПОАК: 1) следует ли учитывать тип ФП при назначении антикоагулянтов? 2) можно ли применять НПОАК при пороках сердца? 3) ведение пациентов с ФП при инфаркте миокарда, 4) наблюдение за пациентами, получающими НПОАК.

Риск ишемического инсульта и системных тромбоэмболий повышается у пациентов с любыми формами ФП, в том числе пароксизмальной и бессимптомной. Результаты мета-анализа клинических исследований почти у 100000 пациентов показали, что непароксизмальные формы ФП (персистирующая и постоянная) ассоции- руются с более высоким риском ишемического инсульта, чем пароксизмальная аритмия. Однако эти данные не меняют существующие показания к антикоагулянтной терапии, которую назначают с учетом дополнительных факторов риска, таких как пожилой и старческий возраст, наличие ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония и т.д., а не типа аритмии, выраженности клинических симптомов, частоты и длительности приступов ФП. Такой же тактики следует придерживаться и у больных инфарктом миокарда, у которых даже преходящая ФП в остром периоде приводит к значительному увеличению риска ишемического инсульта как во время госпитализации, так и в отдаленном периоде. НПОАК применяют для профилактики ишемического инсульта у пациентов с неклапанной ФП, однако фактически их нельзя назначать только больным с механическими протезами клапанов сердца и средне-тяжелым и тяжелым митральным стенозом, в то время как у пациентов с другими клапанными пороками и биопротезами клапанов сердца лечение этими препаратами допустимо. Перед началом и во время лечения НПОАК нет необходимости в мониторировании МНО и других стандартных показателей свертывания крови, так как они неинформативны и не позволяют надежно оценить антикоагулянтное действие этих препаратов. Измерение МНО перед назначением НПОАК необходимо только в случае перехода с приема варфарина и других антагонистов витамина К.

Новые пероральные антикоагулянты (НПОАК), в том числе ривароксабан, апиксабан, дабигатран и эдоксабан, оказывающие прямое ингибирующее действие на факторы свертывания крови, имеют преимущество перед антагонистами витамина К по эффективности и безопасности в профилактике ишемического инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. В связи с этим в европейских рекомендациях по лечению ФП, опубликованных в 2016 году, предпочтение отдается НПОАК [2]. Удобство применения НПОАК, связанное с отсутствием необходимости в регулярном мониторировании международного нормализованного отношения (МНО), обеспечивает более высокую приверженность к лечению, которая является залогом его эффективности. C. McHorney и соавт. проанализировали приверженность к терапии ривароксабаном (n=13645), апиксабаном (n=6304), дабигатраном (n=3360) и варфарином (n=13366) в обычной клинической практике на основании отпуска выписанных рецептов с помощью базы данных IMS [3]. В течение 6 мес доля пациентов, продолжавших прием НПОАК без перерывов (ривароксабан – 80,1%, апиксабан – 75,8% и дабигатран – 69,2%), превышала таковую в группе варфарина (64,5%). Более высокое значение показателя в группе ривароксабана, вероятно, отражало назначение препарата один раз в день и наличие календарной упаковки.

Эффективность и безопасность НПОАК в профилактике ишемического инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП, в том числе в различных подгруппах, выделенных в зависимости от возраста, наличия сердечной недостаточности, хронической болезни почек, сахарного диабета, инсульта в анамнезе и других факторов, установлены в рандомизированных клинических исследованиях и подтверждены в клинической практике. В данной статье рассматриваются отдельные практические аспекты применения препаратов этой группы.

ТАБЛИЦА 1. Классификация фибрилляции предсердий
Тип ФП Определение
Впервые выявленная ФП Впервые диагностированная ФП независимо от длительности аритмии или тяжести симптомов
Пароксизмальная ФП Синусовый ритм восстанавливается самостоятельно, обычно в течение 48 ч, хотя пароксизмы ФП могут продолжаться до 7 дней. Если ритм восстановлен в течение 7 дней, то эпизод ФП следует считать пароксизмальной ФП
Персистирующая ФП Эпизоды персистирующей ФП продолжаются более 7 дней, а для восстановления синусового ритма необходима медикаментозная или электрическая кардиоверсия.
Длительная персистирующей ФП Персистирующая ФП, продолжающаяся ≥1 года, если выбрана стратегия контроля ритма.
Постоянная ФП Пациент и врач считают возможным сохранение ФП, поэтому кардиоверсия не планируется. Если предполагается восстановление ритма, то аритмию называют «длительной персистирующей ФП»

В зависимости от течения выделяют несколько вариантов ФП, в том числе пароксизмальную, персистирующую и постоянную формы (табл. 1) [2]. У большинства больных с возрастом наблюдается постепенное прогрессирование аритмии: приступы учащаются, сохраняются более длительное время и хуже купируются, а в конечном итоге трансформируются в постоянную форму. У значительной части пациентов помимо клинически явных эпизодов аритмии отмечаются бессимптомные приступы ФП, которые могут быть выявлены при мониторировании ЭКГ. В современных рекомендациях по диагностике и лечению ФП, предложенных различными профессиональными обществами, при оценке целесообразности антикоагулянтной терапии тип неклапанной ФП не учитывается [2,4]. Необходимость в антикоагуляции определяют на основании индекса CHA2DS2-VASc (табл. 2), величина которого зависит от возраста, пола и наличия других факторов риска ишемического инсульта и системных тромбоэмболий, в том числе инсульта в анамнезе, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета и др. Если величина индекса составляет по крайней мере 2 балла у мужчин и 3 балла у женщин (так как женский пол сам по себе относят к факторам риска развития инсульта), то пациентам с неклапанной ФП независимо от формы аритмии, выраженности симптомов, частоты приступов и т.п., рекомендуют постоянную антикоагулянтную терапию.

ТАБЛИЦА 2. Расчет индекса CHA2DS2-VASc
Факторы риска Баллы
Примечание: *ИБС, инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или бляшка в аорте
C Сердечная недостаточность/дисфункция левого желудочка 1
H Артериальная гипертония 1
A Возраст ≥75 лет 2
D Сахарный диабет 1
S Инсульт/ТИА/тромбоэмболия 2
V Заболевание сосудов* 1
A Возраст 65-74 года 1
Sc Женский пол 1
Максимальное значение 9

Антикоагулянтная терапия возможна и при наличии только одного фактора риска тромбоэмболических осложнений, однако в этом случае решение следует принимать индивидуально. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что НПОАК могут иметь преимущество перед варфарином у таких пациентов. C. Coleman и соавт. сопоставили эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина в ретроспективном исследовании случай-контроль, проводившемся на основании медицинской базы данных [5]. Частоту неблагоприятных исходов оценивали в течение в среднем 1,6 лет у 3319 пациентов, получавших ривароксабан, и 3319 пациентов с сопоставимым риском тромбоэмболических осложнений, принимавших варфарин. Лечение ривароксабаном по сравнению варфарином сопровождалось достоверным снижением риска инсульта и системных эмболий в течение 1 года (отношение рисков 0,41, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,17-0,98), в то время как частота кровотечений достоверно не отличалась между двумя группами. Сходные результаты были получены через 2 года.

Современный подход к назначению антикоагулянтной терапии определяется тем, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается у пациентов с любыми формами ФП. Например, в шведском когортном исследовании в течение 3,6 лет была сопоставлена частота инсульта у 855 пациентов с пароксизмальной ФП и 1126 больных с постоянной формой аритмии [6]. По данным многофакторного анализа, риск развития ишемического инсульта был сопоставимым в группах сравнения (относительный риск 1,07; 95% ДИ 0,711,61) (рис. 1). Сходные результаты были получены и при анализе частоты любого инсульта. При этом у больных c пароксизмальной ФП частота ишемического инсульта с поправкой на возраст и пол была примерно в 2 раза выше, чем в популяции, а лечение варфарином в этой группе привело к снижению риска ишемического инсульта на 56%.

Рис. 1. Выживаемость без ишемического инсульта у пациентов с постоянной и пароксизмальной ФП [6]

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что тип ФП все же может оказывать влияние на риск тромбоэмболических осложнений. A. Ganesan и с соавт. провели мета-анализ 12 исследований (n=99996; средний возраст от 62 до 73 лет), в которых изучались клинические исходы в зависимости от формы аритмии [7]. Длительность наблюдения варьировалась от 1 до 2,8 лет. У больных с непароксизмальной ФП (имеющиеся данные не позволили дифференцировать постоянную и персистирующую формы ФП) относительный риск развития инсульта или системных тромбоэмболий, рассчитанный с поправкой на различные переменные, составил 1,384 (95% ДИ 1,191-1,608; p 5) и только у 6% больных, у которых его значение составляло 0, т.е. отсутствовали перечисленные факторы риска. Другие индексы предполагают оценку дополнительных предикторов прогрессирования ФП, в частности дилатации левого предсердия. В целом все предложенные индексы недостаточно валидированы в клинических исследованиях, поэтому их практическое значение остается ограниченным [12]. Кроме того, эти индексы предполагается использовать для оценки вероятности рецидивов ФП после катетерной аблации и других вмешательств, направленных на удержание синусого ритма, а не для решения вопроса о назначении антикоагулянтной терапии.

Применение НПОАК возможно только у пациентов с неклапанной ФП. При этом под «пороком сердца» следует понимать механический протез клапана сердца и средне-тяжелый или тяжелый стеноз митрального отверстия (обычно ревматической этиологии), так как именно таких пациентов исключали из всех рандомизированных клинических исследований НПОАК III фазы. Однако у пациентов с ФП нередко определяются и другие изменения клапанов сердца, которые не являются противопоказанием к назначению НПОАК (табл. 3) [14,15]. К ним относятся стеноз аортального отверстия, недостаточность аортального клапана, пролапс митрального клапана, реконструктивные операции на митральном клапане, биопротезы клапанов сердца, вмешательства на аортальном клапане. Пациентов с указанными пороками сердца включали в рандомизированные контролируемые исследования, которые подтвердили эффективность и безопасность НПОАК по сравнению варфарином у таких больных [16,17].

ТАБЛИЦА 3. Показания и противопоказания к назначению НПОАК пациентам с ФП и пороками сердца
Состояние Возможность назначения НПОАК
Механический протез клапана сердца Противопоказаны
Средне-тяжелый или тяжелый стеноз митрального отверстия (обычно ревматической этиологии) Противопоказаны
Другие легкие или средне-тяжелые пороки нативных клапанов сердца (легкие или средне-тяжелые аортальный стеноз или недостаточность, митральная недостаточность и т.д.) Таких пациентов включали в клинические исследования
Тяжелый аортальный стеноз Данные ограничены (исключали из RE-LY). Большинству пациентов проводится оперативное вмешательство.
Биологические протезы клапанов сердца (>3 мес после операции) Не рекомендуются больным ревматическим митральным стенозом. Применение возможно, если протезирование выполнено по поводу митральной недостаточности или порока аортального клапана
Реконструктивное вмешательство на митральном клапане (>3 мес после операции) Пациентов включали в некоторые исследования НПОАК
Чрескожная транслюминальная пластика аортального клапана или транскатетерная имплантация аортального клапана Проспективные исследования не проводились. Может потребоваться комбинация с одним или двумя антитромбоцитарными препаратами
Гипертрофическая кардиомиопатия Данные немногочисленны, однако применение НПОАК может быть приемлемым

Следует отметить, что эффективность и безопасность НПОАК недостаточно изучены у пациентов с биопротезами клапанов и больных, перенесших реконструктивные вмешательства на клапанах. Большинство таких пациентов не нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии после операции, поэтому по мнению экспертов Европейской ассоциации аритмологов (EHRA) им могут быть назначены НПОАК при наличии ФП [15]. Единственным исключением считают имплантацию биопротеза пациенту с митральным стенозом. В таких случаях после операции обычно сохраняется выраженная дилатация левого предсердия, что может быть доводом в пользу применения антагониста витамина К.

Читайте также:  После инсульта нет чувствительности в конечностях

У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа ФП ассоциируется с высоким риском тромбоэмболий. Опыт применения НПОАК у таких больных ограничен [18]. Тем не менее, гипертрофическую кардиомиопатию не считают противопоказанием к назначению препаратов этой группы. В рекомендациях Европейской ассоциации аритмологов отмечено, что ФП при гипертрофической кардиомиопатии во многом сходна с ФП у больных сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией левого желудочка, у которых НПОАК по эффективности и безопасности не уступали варфарину [15]. Например, в исследовании ROCKET AF принимали участие 9033 пациента с ФП и сердечной недостаточностью. Эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день по сравнению с варфарином были сопоставимыми у больных с хронической сердечной недостаточностью и без сердечной недостаточности [19]. Эффективность ривароксабана не зависела от величины фракции выброса левого желудочка (

ФП встречается у 6-21% больных острым инфарктом миокарда и ассоциируется со значительным ухудшением прогноза, в том числе увеличением как госпитальной летальности, так и смертности в отдаленном периоде [20]. Основными предикторами развития ФП считают пожилой возраст, сердечную недостаточность и снижение функции левого желудочка. У пациентов с инфарктом миокарда, осложнившимся ФП, повышен риск тромбоэмболических осложнений, в том числе ишемического инсульта. В исследовании GUSTO-I, в которое были включены более 40000 больных острым инфарктом миокарда, частота инсульта во время госпитализации составила 3,1% при наличии ФП и только 1,3% при ее отсутствии (р

Хотя НПОАК могут оказать влияние на стандартные показатели свертывания крови, такие как МНО/протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время, их измерение перед началом лечения или для оценки эффективности терапии не имеет смысла и не рекомендуется [15]. При терапии НПОАК измерять исходное МНО целесообразно только в период перехода с варфарина или другого антагониста витамина К на НПОАК. В практическом руководстве Европейской ассоциации аритмологов (EHRA, 2018) содержатся общие рекомендации, которые могут быть использованы при лечении любыми НПОАК [15]. По мнению экспертов, лечение этими препаратами можно начать немедленно, если МНО на фоне приема антагониста витамина К составляет ≤2,0. Пациентам со значением МНО от 2,0 до 2,5 НПОАК также можно назначить в тот же день или (лучше) на следующий день. Если МНО превышает 2,5, то перед назначением НПОАК необходимо повторно измерить этот показатель через 1-3 дня. При оценке возможных сроков снижения МНО следует учитывать его исходную величину и период полувыведения антагониста витамина К (аценокумарол – 8-24 ч, варфарин – 36-48 ч, фенопрокумон – 120-200 ч).

Следует отметить, что в инструкциях по применению НПОАК указано, что эти препараты могут быть назначены вместо варфарина, если МНО составляет ≤3 для ривароксабана, ≤2,5 для эдоксабана и ≤2,0 для апиксабана и дабигатрана.

Все НПОАК частично выводятся почками в неизмененном виде, в большей степени дабигатран (80%) и эдоксабан (50%) и в меньшей – ривароксабан (35%) и апиксабан (27%) [15], поэтому нарушение функции почек может сопровождаться увеличением концентрации препаратов в крови и усилением их антикоагулянтного действия. В связи с этим пациентам с хронической болезнью почек целесообразно назначать ингибиторы фактора Ха, которые в меньшей степени выводятся почками (ривароксабан или апиксабан). При лечении НПОАК необходимо регулярно контролировать функцию почек (по крайней мере ежегодно), чтобы своевременно скорректировать дозу препарата. Например, рекомендуемая доза ривароксабана у пациентов со сниженным клиренсом креатинина (30-50 мл/мин) составляет 15 мг один раз в день. Чтобы определить минимальную кратность определения функции почек (в месяцах) у пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин, его значение следует разделить на 10. Например, если клиренс креатинина составляет 40 мл/мин, то функцию почек необходимо контролировать каждые 4 мес. При наличии дополнительных факторов риска (пожилой возраст, сопутствующие заболевания) может потребоваться более частое мониторирование функции почек, особенно при лечении дабигатраном.

В клинической практике функцию почек чаще всего оценивают на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации. Однако применительно к лечению НПОАК предпочтительно рассчитывать клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Гоулта, так как именно этот показатель использовался во всех клинических исследованиях препаратов этой группы.

Риск ишемического инсульта и системных тромбоэмболий повышается у пациентов с любыми формами ФП, в том числе пароксизмальной и бессимптомной. Резуль таты мета-анализа клинических исследований почти у 100000 пациентов показали, что непароксизмальные формы ФП (персистирующая и постоянная) ассоциируются с более высоким риском ишемического инсульта, чем пароксизмальная аритмия. Однако эти данные не меняют существующие показания к антикоагулянтной терапии, которую назначают с учетом дополнительных факторов риска, таких как пожилой и старческий возраст, наличие ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония и т.д., а не типа аритмии, выраженности клинических симптомов, частоты и длительности приступов ФП. Такой же тактики следует придерживаться и у больных инфарктом миокарда, у которых даже преходящая ФП в остром периоде приводит к значительному увеличению риска ишемического инсульта как во время госпитализации, так и в отдаленном периоде. НПОАК применяют для профилактики ишемического инсульта у пациентов с неклапанной ФП, однако фактически их нельзя назначать только больным с механическими протезами клапанов сердца и средне-тяжелым и тяжелым митральным стенозом, в то время как у пациентов с другими клапанными пороками и биопротезами клапанов сердца лечение этими препаратами допустимо. Перед началом и во время лечения НПОАК нет необходимости в мониторировании МНО и других стандартных показателей свертывания крови, так как они неинформативны и не позволяют надежно оценить антикоагулянтное действие этих препаратов. Измерение МНО перед назначением НПОАК необходимо только в случае перехода с приема варфарина и других антагонистов витамина К.

источник

Без ошибок и экспериментов. Простое решение для профилактики кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. V Всероссийский съезд аритмологов

Антикоагулянтная терапия – актуальная проблема при лечении больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Однако, как отметил в своем докладе д.м.н., профессор Виталий Андреевич СУЛИМОВ (ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва), во всем мире из-за риска кровотечений антикоагулянты (в первую очередь варфарин) получают далеко не все нуждающиеся в них больные с ФП. Так, в реальной клинической практике США варфарин назначался только 64% [1] и 55% [2] нуждавшимся в антикоагулянтной терапии больным, в Европе – 67% [3]. В России ситуация и вовсе катастрофическая. Данные недавно проведенного в Рязанской области регистра показали, что только 3% больных с ФП, нуждавшиеся в антикоагулянтной терапии, получали варфарин. Несмотря на это, внедрение новых пероральных антикоагулянтов происходит очень медленно.

Вторую по значимости проблему представляет распространенное среди врачей заблуждение о необходимости назначать антикоагулянты только при постоянной форме ФП. На сегодняшний день доказано, что риск тромбоэмболических осложнений не зависит от формы ФП – пароксизмальной (спонтанно прекращающейся), персистирующей (не проходит без медикаментозного вмешательства) или постоянной. Более того, риск развития ишемических инсультов сохраняется и при асимптомном течении ФП. Именно поэтому решение вопроса о назначении антикоагулянтной терапии у больных с ФП должно базироваться только на оценке риска инсульта по шкале CHA 2 DS 2 -VASc.

Инсульт, напомнил докладчик, – основное осложнение ФП, которая сама по себе не является фатальной аритмией, но почти пятикратно увеличивает риск тромбоэмболических осложнений и является независимым фактором риска инсульта. «Около 20% всех ишемических инсультов связано с ФП. Ежегодно 3 млн человек в мире переносят инсульт, связанный с ФП. Если не проводить профилактики тромбоэмболических осложнений, то у 1 (5%) из 20 больных с ФП в течение года разовьется инсульт. Прогноз при кардиоэмболическом инсульте, вызывающем обширное поражение мозговой ткани, самый плохой из всех подтипов ишемического инсульта: тридцатидневная летальность составляет 25%, а годовая достигает 70–75%, при этом больные, пережившие этот год, остаются тяжелыми инвалидами», – привел неутешительную статистику профессор В.А. Сулимов.

Согласно алгоритму ведения больных с ФП, на первом месте после регистрации доказательств наличия этой аритмии стоит вопрос об антикоагулянтной терапии. Только после оценки риска тромбоэмболических осложнений и принятия решения о необходимости антикоагулянтной терапии приступают к стратегическим вопросам лечения, таким как восстановление синусового ритма, удержание его с помощью антиаритмических препаратов, проведение катетерной радиочастотной аблации (РЧА) или снижение частоты сердечных сокращений.

Первоначальная шкала оценки риска CHADS 2 , названная по первым буквам пяти факторов риска (C – хроническая сердечная недостаточность, H – артериальная гипертония, A – возраст старше 75 лет, D – сахарный диабет – все 4 пункта по 1 баллу риска, а также S – перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака – 2 балла), позволяла выявить больных с высоким риском: оценка 2 балла и больше свидетельствовала о необходимости постоянной антикоагуляции. Но у лиц с оценкой до 1 балла сложно было точно интерпретировать риск ишемических осложнений, так как «0 баллов» по этой шкале не означали нулевую вероятность инсульта (табл. 1).

Все клинические факторы риска помогло выявить шведское исследование 2012 г., в котором участвовали 182 678 больных с ФП. Самым значительным фактором риска инсульта оказался возраст старше 75 лет (риск увеличивается более чем в 5,3 раза). Дополнительными факторами служили атеросклеротическая патология артерий и женский пол. Все эти факторы риска учтены в шкале CHA 2 DS 2 -VASc (табл. 2) [4].

Шкала CHA 2 DS 2 -VASc позволяет из общей когорты надежно выделить больных как с высоким, так и с низким риском инсульта, которым антикоагулянтная терапия не нужна, что было доказано J.B. Olesen и соавт. (табл. 3) [5]. Клапанная (ревматическая) ФП сопряжена с наиболее высоким риском, к этой категории больных относят только лиц с ФП и протезами клапанов сердца, а также больных с ФП и гемодинамически значимыми органическими поражениями клапанов сердца, требующими хирургической коррекции. При клапанной ФП никаких альтернатив варфарину на сегодняшний день нет. Попытка применить дабигатран для лечения этих больных потерпела неудачу, исследование было остановлено, потому что у лиц с искусственными клапанами количество эмболических осложнений на фоне приема дабигатрана стало превышать число осложнений на фоне приема варфарина.

Выбор перорального антикоагулянта зависит от конкретной ситуации, но в первую очередь – от оценки по шкале CHA 2 DS 2 -VASc. Так, согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению фибрилляции предсердий [6], больным, набравшим 1 балл по шкале CHA 2 DS 2 -VASc, можно иногда ограничиться приемом антитромбоцитарных препаратов в соответствии с личным предпочтением. Профессор В.А. Сулимов обратил особое внимание на то, что в последних рекомендациях антитромбоцитарные препараты как средства для профилактики кардиоэмболических инсультов отсутствуют. Врачи опасаются их назначать преимущественно из-за риска больших кровотечений, в основном фатальных внутричерепных кровотечений (со всеми остальными кровотечениями – с желудочно-кишечными, маточными, носовыми – можно справиться, так как есть средства их остановки и коррекции). Однако исследования показали, что внутричерепные кровотечения возникают с одинаковой частотой при приеме пероральных антикоагулянтов и аспирина по шкале HAS-BLED (H – артериальная гипертония, А – нарушение функции почек или печени, S – инсульт, B – кровотечение, L – неустойчивое значение МНО (международное нормализованное отношение), Е – старшая возрастная группа (> 65 лет), D – прием лекарств или употребление алкоголя) [4]. Таким образом, аспирин вовсе не является безопасным средством, как казалось раньше. А его эффективность для профилактики кардиоэмболических инсультов очень низкая – 15–18% в сравнении с плацебо, тогда как варфарин снижает риск на 70%. В этой связи аспирин можно назначать как средство профилактики кардиоэмболических инсультов, причем в составе двойной антитромбоцитарной терапии только в исключительных случаях – тем больным, которые по каким-либо причинам не могут или отказываются принимать пероральные антикоагулянты. Монотерапия аспирином должна быть скорее исключением, чем правилом. Но в реальной амбулаторной практике, наоборот, для лечения больных ФП чаще всего пока используется аспирин в качестве монотерапии.

Говоря о выборе антикоагулянтных препаратов, профессор В.А. Сулимов отметил, что за 60 лет использования в клинической практике варфарин спас огромное количество жизней, при этом показав и целый ряд отрицательных свойств, в основном связанных с трудностями его применения. В последние годы разработано несколько более простых, удобных в применении и при этом не менее эффективных пероральных антикоагулянтов.

Результаты исследований RE-LY ( Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) (2009), ROCKET AF (Rivaroxaban Once daily, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation ) (2010) и ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation ) (2011) продемонстрировали, что новые препараты – ингибитор тромбина дабигатран и блокаторы фактора свертывания Ха ривароксабан и апиксабан – по эффективности не уступают варфарину. Как отметил докладчик, возникает желание сравнить все три новых антикоагулянта, чтобы понять, какой из них лучше, но в настоящее время таких исследований не планируется.

В заключение своего выступления профессор В.А. Сулимов подчеркнул, что проблема профилактики ишемических инсультов и системных тромбоэмболий является одним из краеугольных камней в лечении больных с ФП. Следующая по значимости проблема – это собственно антиаритмическая терапия либо катетерная РЧА, но и после РЧА сохраняется необходимость антикоагулянтной терапии. Появление новых пероральных антикоагулянтов – ривароксабана, дабигатрана и апиксабана, не уступающих по эффективности варфарину, – безусловно, дает больше возможностей обеспечить профилактику тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией неклапанной этиологии.

Безопасность современных антикоагулянтов

Поднятая профессором В.А. Сулимовым проблема профилактики и лечения ФП с использованием антикоагулянтных средств была подробно рассмотрена в докладе д.м.н., профессора Дмитрия Александровича НАПАЛКОВА (ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва). Он отметил, что варфарин, ингибируя целый ряд факторов свертывания крови, характеризуется мощным широким действием, которое сохраняется на протяжении определенного периода времени после отмены препарата. Ослабить антикоагулянтный эффект варфарина при возникновении кровотечения или превышении уровня МНО можно пероральной формой витамина К 1 (в дозе 1–2 мг, которая, к сожалению, не зарегистрирована в России и не представлена на отечественном фармацевтическом рынке). Антикоагулянтная активность новых препаратов хорошо предсказуема, они имеют широкое терапевтическое окно и короткий период полувыведения. Все клинические испытания этих препаратов проводили при фиксированной дозе. Кроме того, показатели коагуляционных тестов не являются предиктором кровотечений на фоне приема новых пероральных антикоагулянтов, риск кровотечений оценивается на основании клинических факторов (по шкале HAS-BLED).

Поскольку прямых сравнений безопасности новых антикоагулянтов не проводилось и, более того, исследования безопасности этих препаратов в сравнении с варфарином имеют ряд отличий в формулировках при учете числа кровотечений, профессор Д.А. Напалков призвал относиться к подобной информации с осторожностью.

Говоря о безопасности ривароксабана (Ксарелто ® ), докладчик привел результаты исследования ROCKET AF [7], представляющие большой интерес для клинической практики. В целом по числу больших кровотечений ривароксабан глобально не отличался от варфарина, но внутричерепные и фатальные кровотечения при лечении ривароксабаном фиксировались реже. Кроме того, в исследовании ROCKET AF оценивалось действие ривароксабана у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Масштаб этой проблемы у пациентов с ФП трудно оценить, поскольку только последние несколько лет и преимущественно в стационарах вводится обязательное правило рассчитывать СКФ по формуле Кокрофта – Голта, чтобы понять, будет ли антикоагулянтная терапия безопасной для таких пациентов. В инструкции по медицинскому применению препарата дабигатран указано, что при СКФ менее 30 мл/мин прием препарата категорически не рекомендуется. А поскольку расчетные показатели СКФ изменчивы, у пациентов с СКФ, приближающейся к 30 мл/мин, следует выбирать другие лекарственные средства, в частности ривароксабан. По данным исследования ROCKET AF, у пациентов с СКФ 30–49 мл/мин риск инсульта или эмболий при лечении ривароксабаном был ниже, чем при лечении варфарином, то есть выявлена тенденция к улучшению результатов лечения (относительный риск 0,84 (95% ДИ 0,57–1,23)) [8]. При этом частота внутричерепных кровоизлияний при лечении ривароксабаном больных с СКФ 30–49 мл/мин была меньше, чем при лечении варфарином. Профессор Д.А. Напалков подчеркнул, что в этом случае ривароксабан применялся в дозе не 20, а 15 мг/сут – безопасной для таких больных и сохраняющей эффективность. Соответственно, больному с СКФ 30–49 мл/мин целесообразно назначить ривароксабан в дозе 15 мг/сут или (при хорошем контроле МНО) можно рекомендовать варфарин, но не дабигатран. Когда дабигатран вышел на мировой рынок, появились сообщения о большом количестве фатальных кровотечений на фоне приема этого препарата. Выяснилось, что кровотечения возникали тогда, когда большую дозу – 150 мг 2 раза в день – назначали пожилым пациентам и не учитывали СКФ. Следовательно, само назначение было правильным, но была подобрана опасная доза, без учета особенностей больного. Вопрос о дозировании действительно очень важен. Так, в США зарегистрирована доза дабигатрана 75 мг 2 раза в сутки. Предположительно, она более безопасна. Но поскольку эта доза не изучалась в исследовании RE-LY, неизвестно, окажется ли она при этом и достаточно эффективной.

Читайте также:  Показания и противопоказания массажа при инсульте

В исследовании ROCKET AF лечение ривароксабаном в дозах 15 и 20 мг было связано с достоверно более высокой частотой кровотечений из желудочно-кишечного тракта, чем при лечении варфарином. Отметив, что такие кровотечения значительно реже, чем внутричерепные, становятся фатальными, профессор Д.А. Напалков высказал мнение о том, что у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями / осложнениями в анамнезе, в том числе на фоне предшествующей терапии аспирином, ривароксабан не должен быть препаратом выбора.

Одно из последних исследований, проведенное S. Schneeweiss и соавт. [9] (2012), представляет собой непрямое сравнение безопасности новых пероральных антикоагулянтов при лечении больных с 3 баллами и более по шкале CHADS 2 . Его результаты показали, что по числу крупных кровотечений, осложняющих лечение у пациентов с высоким риском, новые пероральные антикоагулянты не отличаются от варфарина, а при лечении апиксабаном в этой группе больных крупные кровотечения наблюдаются даже реже, чем при лечении варфарином (табл. 4) [9].

По мнению Д.А. Напалкова, не следует переводить больных с варфарина на новые пероральные антикоагулянты без необходимости и их собственного желания, но если пожилой пациент с большим количеством баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc плохо контролирует МНО и имеет низкую СКФ, целесообразно предложить ему ривароксабан (Ксарелто ® ). Дабигатран лицам с низкой СКФ и коронарным риском назначать не рекомендуется, так как, по данным исследования RE-LY, его эффективность у больных старше 75 лет с низкой СКФ уменьшается, а риск кровотечений повышается.

В последних Европейских рекомендациях [10] при лечении новыми пероральными антикоагулянтами предлагается проводить мониторинг, включающий расспрос пациента на предмет носовых кровотечений или других ситуаций, а также лабораторный контроль. Больным в возрасте 75 лет с СКФ 30–60 мл/мин рекомендуется контроль функции почек каждые 6 месяцев, а при СКФ менее 30 мл/мин – каждые 3 месяца.

На фоне терапии ривароксабаном может быть увеличено протромбиновое время, что не коррелирует с частотой кровотечений, поэтому, констатировал докладчик, нет смысла регулярно контролировать этот показатель. Для дабигатрана мы косвенно ориентируемся на активированное частичное тромбопластиновое время – увеличение этого показателя в 2 раза действительно сопровождается повышенным риском кровотечений, увеличение тромбинового времени тоже может сопровождаться повышением риска кровотечений, но рутинно мониторинг этих показателей в настоящее время не рекомендуется.

В случае кровотечения на фоне нового перорального антикоагулянта в первую очередь прекращают прием препарата. Для дабигатрана, который выводится преимущественно через почки, в качестве тактики лечения рассматривается гемодиализ.

При необходимости хирургического вмешательства у больного, принимающего ривароксабан, за 24 часа до планируемой операции надо отменить препарат (с учетом времени полувыведения). Отмена ривароксабана за 2–4 дня до операции необходима у пациентов с более высоким риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, при котором может потребоваться полный гемостатический эффект. После операции при достижении адекватного гемостаза, если позволяет клиническая ситуация, можно сразу возобновить терапию ривароксабаном. Максимальная эффективность ривароксабана достигается уже через 2–4 часа после приема первой дозы, тогда как при терапии варфарином для этого требуется 5 дней.

Антикоагулянтная терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих хроническую болезнь почек

В своем докладе к.м.н., доцент Михаил Юрьевич ГИЛЯРОВ (ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва) остановился на важных моментах, связывающих ФП и хроническую болезнь почек (ХБП).

Понятие «хроническая болезнь почек» включает любое заболевание почек, приводящее к нарушению их функции на протяжении не менее 3 месяцев. ХБП встречается примерно у 10% взрослого населения, а у больных с ФП – почти в 30% случаев. Известно, что ХБП увеличивает риск возникновения инсульта и кровотечений.

В ряде довольно больших когортных исследований было показано, что риск развития ФП при уменьшении СКФ ниже 90 мл/мин возрастает примерно в 1,2 раза. При дальнейшем снижении СКФ риск ФП повышается. Даже такое начальное проявление заболевания почек, как микроальбуминурия, сопряжено с увеличением риска развития ФП, что свидетельствует о неблагополучии сердечно-сосудистой системы. При умеренно выраженной или тяжелой ХБП фибрилляция предсердий наблюдается у 15% больных, а риск инсульта возрастает в 1,4 раза. Среди пациентов с терминальной стадией ХБП практически у каждого пятого наблюдается ФП, а риск инсульта увеличивается в 5–10 раз [11, 12].

К усилению тромбообразования при ХБП, помимо увеличения собственно частоты ФП, ведут хроническое воспаление, повреждение эндотелия и целый каскад активации свертывающей системы крови, начиная от дисфункции тромбоцитов и заканчивая повреждением функции фибринолиза и изменением свойства фибринового сгустка, что затрудняет фибринолиз.

До последнего времени при лечении пациентов с ФП и тяжелой почечной дисфункцией фактически речь шла только о применении варфарина. Новые антикоагулянты при тяжелых вариантах ХБП, когда больные нуждаются в наибольшей антикоагуляции, но в то же время имеют повышенный риск кровотечений, стали использоваться относительно недавно.

Проблема ведения пациентов с сочетанием ХБП и ФП осложняется еще и тем, что в клинические исследования, посвященные вопросам использования новых пероральных антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов для профилактики тромбоэмболий у больных с ФП, включались лишь лица с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 мл/мин) и не включались пациенты с тяжелым нарушением функции почек. В исследовании ROСKET AF СКФ ниже 30 мл/мин определялась как критерий исключения, а в исследовании ARISTOTLE эта граница была 25 мл/мин.

У больных с ХБП новые антикоагулянты различаются между собой как профилем безопасности, так и своей эффективностью, что обусловлено фармакокинетическими особенностями этих препаратов. Так, дабигатран на 80% выводится через почки, а значит, у больных с выраженным нарушением функции почек будет значимо меняться кинетика препарата, что может приводить к снижению как профиля безопасности, так и эффективности дабигатрана у таких пациентов. Фармакокинетические показатели ривароксабана выглядят предпочтительней: 33% препарата выводится через почки в неизмененном виде и еще 33% – в виде метаболитов.

Обращение к данным клинических исследований подтверждает различия новых пероральных антикоагулянтов в отношении эффективности и/или безопасности у особых категорий пациентов. Анализ эффективности двух доз дабигатрана (110 мг 2 р/сут и 150 мг 2 р/сут) в подгруппах исследования RE-LY, выделенных в зависимости от возраста и функции почек, не выявил значимых различий по сравнению с варфарином. Однако анализ профиля безопасности показал значимое преимущество дабигатрана в дозе 110 мг, которое нивелируется по мере снижения СКФ до 30–50 мл/мин. В этой связи применение дабигатрана у пациентов с СКФ ARISTOTLE , в котором изучался апиксабан в сравнении с варфарином, продемонстрировал схожую ситуацию, с той лишь разницей, что частота кровотечений даже при низкой СКФ ( 2 DS 2 -VASc и риска кровотечений по шкале HAS-BLED. Дабигатран может быть назначен пациентам с умеренной почечной недостаточностью только в сниженной дозе – 110 мг 2 раза в сутки. При СКФ 15–30 мл/мин (без диализа) антитромботическая терапия проводится так же, как у больных с нормальной функцией почек (на основании оценки риска по шкале CHA 2 DS 2 -VASc и шкале HAS-BLED), но в этом случае предпочтение отдается варфарину. Хотя в инструкции по медицинскому применению ривароксабана указано, что препарат можно использовать в дозе 15 мг с осторожностью при СКФ 15–30 мл/мин, в Российских рекомендациях не показано назначение новых антикоагулянтов при СКФ ниже 30 мл/мин. Если СКФ American Heart Association – Американская ассоциация сердца) в 2011 г. [16], у больных, участвовавших в исследовании ROCKET AF, сосудистые осложнения встречались реже на фоне ривароксабана, чем при приеме варфарина. Хотя различия не достигли уровня статистической значимости, можно утверждать, что ривароксабан не хуже варфарина защищает больных от сосудистых осложнений, в том числе смертельных, инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. При оценке первичной конечной точки исследования (частота инсульта или артериальных эмболий) в подгруппах больных, перенесших инфаркт миокарда, существенной разницы между эффектом ривароксабана и варфарина не выявлено. Частота коронарных осложнений, возникших на фоне лечения ривароксабаном, не отличалась от таковой при лечении варфарином как в группе больных с перенесенным инфарктом миокарда, так и у больных без инфаркта миокарда в анамнезе. У пациентов, которые на момент начала исследования получали аспирин (не уточнено, продолжали ли они принимать аспирин в ходе исследования), эффект ривароксабана также не отличался от эффекта варфарина. Интересно, что у больных, которые получали комбинированную терапию аспирином и клопидогрелом на момент включения в исследование, то есть недавно перенесли острый коронарный синдром или стентирование, ривароксабан не уступал варфарину в отношении профилактики коронарных осложнений. Частота больших кровотечений при лечении ривароксабаном не отличалась от таковой при лечении варфарином как у больных, перенесших инфаркт миокарда, так и у лиц без инфаркта в анамнезе. Анализ безопасности в этих подгруппах воспроизводит результаты исследования в целом: хотя по частоте потенциально обратимых кровотечений, потребовавших переливания крови, варфарин имел преимущества, зато при приеме ривароксабана было меньше наиболее угрожающих кровотечений в критический орган, смертельных и внутричерепных кровотечений, последствия которых потенциально необратимы. Анализ безопасности ривароксабана в сравнении с варфарином в отношении крупных клинически значимых кровотечений в зависимости от исходно проводимой терапии не выявил никакой разницы между пациентами, до исследования не получавшими антиагреганты, и пациентами, получавшими ранее аспирин. А вот у пациентов, которые исходно принимали аспирин с клопидогрелом, наблюдалась тенденция к увеличению числа крупных и клинически значимых некрупных кровотечений в процессе лечения ривароксабаном по сравнению с таковым при лечении варфарином. Причина этого пока не ясна.

Существует небольшая доказательная база данных о тактике ведения больных, у которых на фоне лечения варфарином (n = 125) или ривароксабаном (n = 102) развился инфаркт миокарда. Большинству больных отменяли ривароксабан на период острого лечения. Но 26% больных лечение острого инфаркта миокарда проводили, не отменяя ривароксабана. Когда результаты будут проанализированы, мы получим начальные сведения о том, как применять новые пероральные антикоагулянты при острых коронарных синдромах. Обобщая все данные исследования ROCKET AF, относящиеся к больным с коронарной болезнью сердца, И.С. Явелов подчеркнул, что у больных с инфарктом миокарда в анамнезе отмечается тенденция к большей распространенности факторов риска как коронарных, так и цереброваскулярных осложнений, потому что эти факторы фактически совпадают. Эффективность и безопасность ривароксабана в подгруппе больных с инфарктом миокарда в анамнезе сопоставима с результатом исследования в целом. Это позволяет рассматривать ривароксабан как альтернативу варфарину, в том числе у больных, ранее перенесших инфаркт миокарда.

В исследованиях ARISTOTLE (апиксабан) и RE-LY (дабигатран) участвовали больные с ФП с меньшим риском ишемического инсульта и с меньшей распространенностью факторов риска коронарных осложнений, чем в исследовании ROCKET AF. Но доля больных с инфарктом миокарда была во всех исследованиях примерно одинаковой, около 15–20%. Количество пациентов, до начала исследования принимавших антиагреганты, было также примерно одинаковым. В исследовании RE-LY, в отличие от ARISTOTLE и ROCKET AF, не запрещалось использовать два антиагреганта (812 человек получали и аспирин, и клопидогрел, к которым добавляли еще и дабигатран).

Особо И.С. Явелов остановился на риске инфаркта миокарда на фоне применения новых пероральных антикоагулянтов в сравнении с варфарином. По данным исследования RE-LY, относительный риск возникновения инфаркта миокарда при «замене» варфарина на дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в день увеличивается на 29% (соответственно, добавляется 1,8 случая инфаркта миокарда на 1000 леченых больных). При дозировании дабигатрана 150 мг 2 раза в день относительный риск инфаркта увеличивается на 27% (добавляется 1,7 случая инфаркта миокарда на 1000 леченых больных). При «замене» варфарина на апиксабан относительный риск инфаркта миокарда снижается на 12% (исследование ARISTOTLE), а при «замене» на ривароксабан – на 19%, что позволяет избежать 2,1 случая инфаркта миокарда на 1000 леченых больных (исследование ROCKET AF). Другими словами, «перевод» 500 человек с варфарина на ривароксабан позволит уменьшить число инфарктов на единицу. Преимущество апиксабана перед варфарином в отношении профилактики инфаркта миокарда меньше, чем у ривароксабана, а на фоне приема дабигатрана наблюдается противоположная тенденция – при лечении 1000 больных дабигатраном отмечено на 2 случая инфаркта миокарда больше, чем при лечении варфарином. Однако необходимо учитывать, что, во-первых, эти различия статистически недостоверны, а во-вторых, инфаркт миокарда – довольно редкое событие у тех категорий больных, которые участвовали в этих исследованиях.

В рекомендациях Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology – ESC) и отечественных Рекомендациях по диагностике и лечению фибрилляции предсердий говорится, что больные со стабильным сосудистым заболеванием, стабильной коронарной болезнью сердца (например, без острых событий или реваскуляризации > 12 месяцев) могут применять монотерапию пероральными антикоагулянтами, будь то антагонисты витамина К или, возможно, новые пероральные антикоагулянты. Это достаточно эффективный способ защиты, в том числе от коронарных осложнений, поэтому добавлять аспирин, который может повысить риск кровотечений, нет необходимости. В рекомендациях Американской ассоциации инсульта ( American Stroke Association – ASA ) при обсуждении новых пероральных антикоагулянтов не рассматривается сочетание фибрилляции предсердий с коронарной болезнью сердца. Канадское сердечно-сосудистое общество ( Canadian Cardiovascular Society – CCS ) отметило некоторое увеличение частоты инфаркта миокарда на фоне дабигатрана, поэтому в рекомендациях 2010 г. содержалась формулировка, согласно которой для лечения больных с повышенным риском коронарных осложнений варфарин предпочтителен. Однако в последней редакции этого документа говорится, что у больных со стабильной коронарной болезнью сердца можно использовать любой из новых пероральных антикоагулянтов, что не приведет к увеличению частоты коронарных осложнений.

Наконец, cогласно позиции Европейской ассоциации сердечного ритма (European Heart Rhythm Association – EHRA) по использованию новых пероральных антикоагулянтов при ФП (2013 г.) [17], монотерапия антагонистом витамина К превосходит аспирин по эффективности у больных, перенесших острый коронарный синдром более года назад. Применение варфарина считается достаточным в качестве монотерапии у большинства больных с ФП и стабильной коронарной болезнью сердца. Добавлять аспирин в качестве второго препарата не надо. Поскольку преимущества новых пероральных антикоагулянтов перед антагонистами витамина К сохраняются у больных с ФП и стабильной коронарной болезнью сердца, они могут быть безопасной альтернативой антагонистам витамина К. В настоящее время нет определенных рекомендаций, какой новый пероральный антикоагулянт выбрать для лечения больных со стабильной коронарной болезнью сердца. Однако не следует забывать, что на фоне приема дабигатрана ожидается на несколько случаев инфаркта миокарда больше, чем при лечении варфарином. По мнению И.С. Явелова, назначение при особо высоком атеротромботическом риске и низком риске кровотечений дабигатрана в дозе 110 мг с аспирином в низкой дозе (или клопидогрелом при аллергии к аспирину) представляется спорным, тем более что полностью нивелирует все преимущества безопасности указанной дозы дабигатрана.

Подводя итоги симпозиума, профессор В.А. Сулимов отметил, что с практической точки зрения очень важен аспект применения новых пероральных антикоагулянтов для лечения больных с ФП и ИБС. Именно поэтому в терапии пациентов со стабильной ИБС и ФП можно и нужно ограничиваться только антикоагулянтами. Монотерапия антикоагулянтами достаточно эффективна для профилактики тромбоэмболических осложнений и повторных коронарных событий. Среди новых пероральных антикоагулянтов ривароксабан характеризуется высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности особенно у больных с СКФ менее 50 мл/мин, у лиц старше 75 лет и может быть рекомендован в этих клинических ситуациях.

источник