Меню Рубрики

Варфарин в лечении ишемического инсульта

Из 5000 первичных или повторных инсультов, диагностируемых в Республике Беларусь ежегодно, 80% составляют инфаркты мозга. Подбор адекватного лечения при ишемических цереброваскулярных заболеваниях зависит от точности определения причин инсульта. Гетерогенная структура инфаркта мозга в настоящее время подразумевает следующие варианты заболевания:

  • инсульты вследствие стеноза или окклюзии крупных артериальных сосудов каротидного или вертебрального бассейна;
  • закупорка мелких церебральных артерий;
  • кардиогенные эмболии;
  • инфаркты зон смежного кровоснабжения (так называемые гемодинамические);
  • васкулопатии неатеросклеротического генеза (диссекции артерий, церебральный васкулит, фибромускулярная дисплазия, болезнь мойя-мойя и др.);
  • инсульты вследствие гиперкоагулянтных состояний;
  • ишемические инсульты неизвестной этиологии.

В международных научных исследованиях распределение подтипов ишемического инсульта проводят согласно критериям TOAST: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и смешанный/неуточненный.

У большинства больных инфарктом мозга имеют место атеросклероз магистральных и внутримозговых артерий и артериальная гипертензия. Локальная ишемия мозговой ткани развивается вследствие атеротромботической закупорки сосудов, артерио-артериальной эмболии оторвавшимися атеросклеротическими бляшками или гипоперфузионных гемодинамических нарушений.

Помимо клинического неврологического осмотра и тщательного сбора анамнеза, основными методами подтверждения диагноза ишемического инсульта служит компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, так как внутримозговые кровоизлияния в ряде случаев могут давать клиническую симптоматику, схожую с симптомами инфаркта мозга. Для выявления патологии экстра- и интракраниальных артерий, уточнения состояния сердца выполняют ультразвуковое исследование сердца и сосудов.

Больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, проводят базисную терапию инсульта. После исключения внутричерепных геморрагий начинают дифференцированную медикаментозную терапию, основным направлением которой является использование антитромботических средств следующих групп: антикоагулянтов, фибринолитических средств и антиагрегантов.

Необходимо подчеркнуть, что, по данным современной научной литературы, общепринятых схем антикоагулянтной терапии в остром периоде инфаркта мозга нет. Антикоагулянты инактивируют тромбин, предотвращают образование нитей фибрина внутрисосудистого тромба.

Наибольшее распространение как в нашей стране, так и в зарубежных неврологических клиниках получила антикоагулянтная терапия гепарином.

Гепарин является основным представителем антикоагулянтов прямого действия. Это эндогенное вещество синтезируется в организме человека в печени, легких, слизистой оболочке кишечника, мышцах; является смесью гетерогенных фракций гликозаминогликанов, состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, с разной длиной полимерной цепи и молекулярной массой от 2000 до 50 000 дальтон. Для клинического применения препарат получают из слизистой оболочки кишечника свиней, а также из легких крупного рогатого скота.

В ангионеврологи используют ведущее действие гепарина, проявляющееся в ингибировании тромбина — основного фермента свертывания крови. Для осуществления антикоагулянтного действия гепарина необходим его кофермент — антитромбин III. Гепарин, изменяя конформацию молекулы антитромбина III, значительно ускоряет связывание кофермента с активными центрами ряда факторов свертывающей системы крови. Торможение тромбообразования развивается в результате инактивации IXa, XIa, XIIa факторов свертывания крови, калликреина, тромбина и фактора Xa. Препарат подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, тем самым улучшает коллатеральное кровообращение, угнетает липопротеид-липазу, что сопровождается умеренным снижением уровня холестерина и триглицеридов сыворотки крови.

Основными осложнениями медикаментозной терапии гепарином являются кровотечения, тромбоцитопения, а также остеопороз, алопеция и гиперкалиемия при длительном применении. Полагают, что высокие цифры АД существенно увеличивают риск возникновения геморрагий у больных с инсультом. В исследованиях TAIST по лечению гепарином больных с инфарктом мозга показано, что частота развития внутримозговых кровоизлияний достигает 1-7%. При этом риск геморрагических осложнений коррелирует с величиной инфарктного очага.

Вторым опасным осложнением гепаринотерапии у 1-2% больных является гепарининдуцированная тромбоцитопения вследствие повышенной агрегации тромбоцитов. В связи с этим в инсультных отделениях введение гепарина пациентам должно проводиться на фоне систематического (каждые 2 дня) контроля числа тромбоцитов в общем анализе крови. Это связано с тем обстоятельством, что в ряде случаев на 6-8-е сутки антикоагулянтной терапии гепарином может развиться тромбоцитопения иммунного генеза, вызванная иммуноглобулинами IgG и IgM.

Противопоказаниями к введению гепарина служат кровотечения любой локализации, гемофилия, геморрагические диатезы, повышенная проницаемость сосудов, кровоточащие язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, подострый бактериальный эндокардит, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические лейкозы, острая аневризма сердца, венозная гангрена, аллергические реакции.

Требует осторожности проведение гепаринотерапии, назначаемой по жизненным показаниям, при высоком артериальном давлении (200/120 мм рт. ст.), беременности, варикозном расширении вен пищевода, в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде.

Растворы гепарина вводят внутривенно или под кожу (в околопупочную жировую клетчатку живота). Дозы и способы применения гепарина подбирают индивидуально в зависимости от патогенетического варианта инфаркта мозга, клинических и лабораторных показателей, результатов нейровизуализации, наличия сопутствующих заболеваний.

При внутривенном способе гепаринотерапии вводят внутривенно струйно 5000 ЕД препарата, после чего переходят к внутривенному струйному введению со скоростью 800-1000 ЕД/ч. При внутривенном введении гепарина антикоагулянтное действие развивается сразу и длится 4-5 ч. При подкожной инъекции гепарина антикоагулянтный эффект начинается через 4060 мин и длится до 8 ч.

Активность гепарина выражается в единицах действия и определяется спектрофотометрически или по способности удлинять частичное тромбопластиновое время свертывания крови (АЧТВ). Для достижения терапевтического эффекта АЧТВ поддерживают на уровне, в 1,5-2 раза превышающем нормальные значения показателя. При титровании дозы гепарина забор крови для определения АЧТВ проводят каждые 6 ч, в последующем — ежедневно в течение всего периода гепаринотерапии.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат. При развитии кровоизлияний на фоне гепаринотерапии 5 мл 1%-ного протамина разводят в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия и медленно вводят внутривенно. Максимальная доза протамина не должна превышать 50 мг в течение 10-минутного времени введения или 200 мг в течение 2 ч.

В 1980-е гг. разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ) — специальные лекарственные средства, отличающиеся от нефракционированного гепарина (НФГ) постоянством молекулярной массы (4000-5000 дальтон) и обладающие высокой антитромботической активностью. НМГ в большей степени, чем нефракционированный гепарин, инактивируют фактор Ха, в то же время НМГ в меньшей степени, чем НФГ, инактивируют тромбин, поэтому риск геморрагических осложнений при их применении снижается. Кроме того, не наблюдаются тромбоцитопения и остеопороз. Период полувыведения НМГ составляет 1,5-4,5 ч, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.

Одним из основных представителей НМГ является фраксипарин (надропарин кальция). Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон и характеризуется высокой анти-Ха-факторной активностью, сохраняющейся около суток после введения препарата. Фраксипарин отличают высокая биодоступность (98%), быстрое развитие антикоагулянтного действия и его пролонгированный эффект, комплексный механизм действия, меньшая связь с белками крови, эндотелием и макрофагами.

В настоящее время опубликованы результаты международных исследований TAIST, HAEST, TOPAS, убедительно свидетельствующих об эффективном применении фраксипарина в остром периоде ишемического инсульта. Препарат можно назначать уже в первые 24 ч заболевания. В мультицентровом рандомизированном триале FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) установлено, что в группе лиц, леченных фраксипарином по поводу инфаркта мозга, доля лиц с летальным исходом или тяжелым неврологическим дефицитом была на 20% меньше, чем в группе больных, получавших плацебо.

Значительным преимуществом фраксипарина и других препаратов из группы НМГ (клексан, фрагмин и др.) является их более избирательное влияние на процесс образования сгустка крови. По сравнению с НФГ они в меньшей степени влияют на содержание тромбоцитов и тромбина и, соответственно, реже провоцируют тромбоцитопению и кровотечения. Поэтому фраксипарин в настоящее время рекомендован к применению у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией, которые должны получать терапию прямыми антикоагулянтами по поводу инфаркта мозга. Высокая биодоступность и длинный период полувыведения НМГ по сравнению с НФГ были подтверждены при профилактике и лечении венозного тромбоза у больных с инсультом.

К настоящему времени опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению фраксипарина при остром инфаркте мозга. В качестве первой точки был определен неблагоприятный исход — общая летальность и неспособность к самообслуживанию в течение 6 месяцев после рандомизации. В качестве второй точки был установлен неблагоприятный исход в течение последующих 3 месяцев. Через 6 месяцев отмечено значительное дозозависимое уменьшение частоты неблагоприятных исходов ишемического инсульта у больных, леченных фраксипарином.

В январе 2006 г. широкой медицинской общественности доложены результаты испытания PROTECT, в котором больным с ишемическим инсультом для профилактики тромботических и эмболических осложнений назначали новый низкомолекулярный гепарин — Certoparin.

При анализе летальных случаев, обусловленных инфарктом мозга, показано, что 20% больных погибают в течение первых 30 дней. При этом у половины умерших причиной смерти являются потенциально курабельные медицинские причины. Частота развития пневмонии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии составляет соответственно 30%, 10 и 5%. В исследованиях зарубежных неврологов установлено, что при лечении больных с инсультом фраксипарин существенно лучше, чем НФГ, предупреждает развитие тромбоза глубоких вен и эмболии легких.

Проводится многоцентровое испытание гепариноида органон 10 172 при инфаркте мозга. Опубликованы результаты I и II фаз исследований. В процессе лечения у нескольких пациентов наблюдались геморрагические осложнения, но в целом лекарственный препарат признан безопасным, в течение 3 месяцев у пациентов наблюдалась положительная динамика клинических симптомов инсульта.

Крупные рандомизированные исследования позволили сократить показания к лечению ишемического инсульта НФГ. Полагают, что сразу после диагностики ишемического инсульта больному должна быть назначена ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 50-325 мг один раз в день.

При малом или среднем размере инфаркта мозга антитромботическую терапию начинают с немедленного внутривенного введения гепарина или фраксипарина, если есть угроза существенного нарастания первичного неврологического дефицита. В 2004 г. опубликованы рекомендации VII Международной конференции по антитромботической и тромболитической терапии по лечению пациентов с острым инфарктом мозга. Всех пациентов предлагают стратифицировать по степени риска тромбоэмболических осложнений. С профилактической целью при высоком риске эмболии (Grade 1A) показано подкожное введение НФГ, НМГ или гепариноида.

О. Д. Виберс и др. (2005) основными показаниями к назначению прямых антикоагулянтов считают:

  • состояние после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
  • учащение ТИА, увеличение продолжительности и степени тяжести;
  • прогрессирующий инсульт при стенозе крупных артерий;
  • наличие тромба в просвете магистральной или внутримозговой артерий;
  • при операциях на артериях головы и шеи;
  • церебральный венозный синус-тромбоз;
  • инсульты вследствие гиперкоагуляции.

Рядом авторов показано, что назначение гепарина или НМГ (фраксипарина и др.) может быть особенно эффективно при кардиоэмболическом инсульте.

При кардиоэмболическом ишемическом инсульте эффективность применения гепарина еще не доказана. Более того, в 1994 г. Совет по инсульту Американской кардиологической ассоциации рекомендовал избегать использования гепарина при кардиоэмболическом инсульте. В то же время есть данные об относительной безопасности применения гепарина у больных с небольшими и средними по величине эмболическими инфарктами мозга, главным условием которой должен быть тщательный контроль АЧТВ. В случае обширного кардиоэмболического инфаркта мозга (который захватывает всю зону кровоснабжения средней мозговой или внутренней сонной артерий), в первые дни инсульта внутривенное лечение гепарином не используют. Через несколько дней проводят повторное компьютерно-томографическое сканирование головного мозга. При отсутствии геморрагической трансформации инфаркта начинают внутривенное введение гепарина в дозе 1000 мг/ч, обеспечивая тщательное мониторирование АЧТВ.

Читайте также:  Сосудистые препараты для профилактики инсульта

В отечественной неврологии наряду с инфузионным капельным введением гепарина применяют подкожные инъекции гепарина в дозе 5000 ЕД 2-4 раза в день или фраксипарин подкожно 1 раз в сутки в дозе 0,3-0,6 мл в течение 10 дней, что соответствует 2850-5700 МЕ анти-Ха-фактора.

С 10-14 дня после кардиоэмболического инсульта при отсутствии противопоказаний назначают лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином). Целесообразность предварительного назначения НМГ в течение 5-7 дней до назначения варфарина в настоящее время является предметом клинических исследований. Первичная и вторичная профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов, с ревматическим поражением клапанного аппарата или протезированными клапанами сердца подразумевает собой прием прямых и непрямых антикоагулянтов. При приеме пероральных антикоагулянтов у взрослого пациента средняя доза варфарина составляет 5,0-7,5 мг в первые 2 суток, затем — по 2,5-5,0 мг в день. Ежедневно контролируют международное нормализованное отношение (МНО). Рекомендуемый уровень МНО для первичной или повторной профилактики инфаркта мозга составляет от 2,0 до 3,0 единиц. При высоком риске повторного кардиоэмболического инсульта у больных с искусственными клапанами сердца, повторными кардиогенными эмболиями — от 3,0 до 4,5 единиц МНО. Введение гепарина продолжают 5-7 дней на фоне приема варфарина до достижения терапевтических значений МНО. В течение первой недели варфаринотерапии контроль показателей свертываемости осуществляют ежедневно или через день, при стабилизации показателя МНО — 1 раз в месяц. В случае длительного лечения антикоагулянтами риск развития геморрагических осложнений равен 0,5-1,5% в год. Превышение рекомендуемых уровней гипокоагуляции, преклонный возраст больных и высокие значения АД повышают риск возникновения кровоизлияний на фоне варфарина.

В исследовании European Atrial Fibrillation Trial (1994) было продемонстрировано, что у пациентов с малыми инсультами или ТИА на фоне мерцательной аритмии антикоагулянты на 62% эффективнее снижают риск повторного инфаркта мозга, чем аспирин.

К экспериментальным методам нормализации кровотока в окклюзированных церебральных сосудах при ишемическом инсульте относится тромболизис с помощью урокиназы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, применение фибринолитических препаратов (анкрод), ингибиторов миграции/адгезии нейтрофилов (анти-ММА антитела), ингибиторов тромбина (ксимегалатран). В мультицентровых испытаниях изучают эффективность этих препаратов при инфаркте мозга.

Таким образом, вопрос о целесообразности назначения гепарина в остром периоде инфаркта мозга до сих пор является спорным. В то же время признано, что антикоагулянтная терапия — один из немногих реальных способов профилактики и лечения тромбоэмболического инсульта. Установленными показаниями к терапии прямыми антикоагулянтами являются случаи инфаркта мозга, когда существует угроза нарастания неврологического дефицита. Исследования последних лет характеризуются применением при инфаркте мозга НМГ (фраксипарина и др.) в связи с их более избирательным действием на механизм гемокоагуляционного каскада и низким количеством геморрагических осложнений. Особые перспективы применения фраксипарина могут быть связаны с профилактикой и лечением кардиоэмболических ишемических инсультов у больных с нарушением сердечного ритма, острым коронарным синдромом и застойной сердечной недостаточностью.

Гончар И. А., Лихачев С. А., Недзьведь Г. К. РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 6, декабрь 2006 года.

источник

В России инсульт занимает 2-е место в структуре общей смертности населения и является основной причиной стойкой утраты трудоспособности: примерно 20% больных, перенесших инсульт, становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи. Среди всех

В России инсульт занимает 2-е место в структуре общей смертности населения и является основной причиной стойкой утраты трудоспособности: примерно 20% больных, перенесших инсульт, становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга.

Ишемический инсульт представляет собой гетерогенный клинический синдром. Согласно международным критериям TOAST, выделяют несколько патогенетических вариантов ишемического инсульта: инсульт, связанный с поражением артерий крупного калибра и развивающийся по типу атеротромбоза или артерио-артериальной эмболии; кардиоэмболический инсульт; микрососудистый (лакунарный) инсульт; редкие формы (синдром моя-моя, инсульт на фоне воспаления стенки сосуда (васкулит), расслоения (диссекция) стенки артерий и др.), а также недифференцированные формы. Лечение и вторичная профилактика ишемического инсульта должны проводиться с учетом его патогенетического варианта.

В начале 1990-х гг. было показано, что развитие инфаркта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым звеном является энергетический дефицит, который инициирует так называемый глутамат-кальциевый каскад, характеризующийся избыточным высвобождением возбуждающих аминацидергических нейротрансмиттеров — аспартата и глутамата — и чрезмерным внутриклеточным накоплением ионов Са2+ — основного триггера конечных механизмов каскада, приводящих к смерти клетки.

Формирование ядерной зоны («сердцевины» инфаркта) завершается через 5–8 мин с момента острого нарушения мозгового кровообращения. Данная область мозга окружена потенциально жизнеспособной зоной «ишемической полутени» (пенумбра), в которой снижен уровень кровотока, однако в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют функциональные, но не структурные изменения.

Формирование 50% всего объема инфаркта происходит в течение первых 90 мин с момента развития инсульта, 70–80% — в течение 360 мин, в связи с чем первые 3–6 ч заболевания получили название «терапевтического окна», внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными за счет спасения зоны пенумбры.

В то же время процессы, начавшиеся в первые часы заболевания, сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие «отдаленные последствия ишемии»: реакцию генома с включением генетически запрограммированных молекулярных программ, дисфункцию астроцитарного и микроглиального клеточных пулов с развитием иммунных изменений и локального воспаления в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера. Время «доформирования» инфарктных изменений в каждом случае индивидуально и составляет от 3 до 7 сут с момента нарушения мозгового кровообращения.

Поэтому при инсульте очень важно оказание быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи, желательно в течение первых 2–3 ч с момента его развития.

Современные представления о механизмах развития ишемического инсульта позволили выделить два основных направления патогенетической терапии: улучшение перфузии ткани мозга (ранняя реканализация сосуда и реперфузия) и нейропротективная терапия.

При восстановлении адекватной перфузии ткани головного мозга клинического улучшения у больных можно ожидать даже в случае отсутствия у них при МРТ визуализируемой зоны диффузионно-перфузионного несоответствия.

Проведение терапевтической реперфузии целесообразно в пределах 3–6 ч, затем при ее применении значительно нарастает риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений. Таким образом, реперфузия должна быть ранней, по возможности активной и кратковременной.

Характер реперфузионной терапии определяется патогенетическим вариантом развития инсульта. При окклюзии артерий среднего и крупного калибра эффективность терапевтических мероприятий определяется достижением ранней реканализации сосуда. При частичном восстановлении кровотока подобное «драматическое» улучшение наступает почти у половины больных, тогда как у пациентов с отсутствием ранней реканализации пораженного сосуда значимого клинического улучшения в течение первых 24 ч не происходит. Более того, в отдаленном периоде, через 3 мес после перенесенного инсульта, достоверно более полное восстановление нарушенных неврологических функций наблюдается у больных с полной ранней реканализацией окклюзированной артерии и быстрым (в течение первых суток) регрессом очаговых симптомов.

Установлено, что выраженность положительной клинической динамики зависит от скорости лизиса тромба: наилучшее восстановление неврологических функций происходит при быстром (почти мгновенном) лизисе тромба. При этом скорость лизиса тромба варьирует при разных патогенетических вариантах инсульта. Наиболее быстрый и полный лизис происходит при кардиоэмболическом инсульте, что сопровождается достоверным улучшением исхода инсульта и более полным функциональным восстановлением больного. Медленная реканализация чаще наблюдается при атеротромботическом поражении артерии и может не сопровождаться значимым улучшением клинической динамики.

Спонтанная реканализация окклюзированной артерии наблюдается примерно у 10% больных с ишемическим инсультом. Проведение раннего ультразвукового исследования (транскраниальной ультразвуковой допплерографии — аппараты Angiodin 3, Companion III, Sonovit SV-30, Биомед-2, Сономед-500) повышает частоту возможной реканализации до 20%.

При большинстве окклюзий артерий среднего и крупного калибра терапией выбора является тромболизис, обеспечивающий раннюю реканализацию в 30-40% случаев. В настоящее время разработаны пять поколений тромболитиков:

I поколение — системные тромболитики: природные активаторы плазминогена (стрептокиназа, урокиназа);

II поколение — фибриноселективные тромболитики: рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rt-PA, альтеплаза, актилиза), рекомбинантная проурокиназа;

III поколение — усовершенствованные rt-PA и другие активаторы плазминогена: фибринспецифичная форма rt-PA — тенектеплаза, негликозилированная форма rt-PA — ретеплаза, rt-PA с длительным периодом полувыведения — ланотеплаза, ацилированный комплекс «стрептокиназа + плазминоген», обеспечивающий направленную доставку к тромбу, фибринактивированный человеческий плазминоген;

IV поколение — усовершенствованные активаторы плазминогена III поколения (биосинтетические);

V поколение — композиции тромболитиков (rt-PA + +конъюгат «урокиназа-плазминоген» и др.).

Тромболитики I поколения не применяются в клинических условиях из-за системного действия на гемостаз и высокой частоты геморрагических осложнений. Тромболитики III–V поколений проходят испытания пока еще в экспериментальных доклинических работах.

Основную роль в клинической практике играют тромболитики II поколения: rt-PA и рекомбинантная проурокиназа, обладающие малым системным тромболитическим эффектом, действующие преимущественно на свежий тромб и не активирующие факторы свертывания крови V и VII, что существенно снижает риск развития генерализованных геморрагических осложнений.

Рекомбинантный тканевый активатор плазминогена рекомендован к применению в первые 180 мин после развития ишемического инсульта, обусловленного окклюзией артерии среднего и крупного диаметра, при отсутствии геморрагического компонента в очаге ишемии и зоны обширной гиподенсивности на КТ/МРТ головного мозга, превышающей 1/3 области средней мозговой артерии, при значениях системного артериального давления не выше 180/110 мм рт. ст. Следует использовать дозу 0,9 мкг/кг, максимально — 90 мг/сут; 10 % дозы вводится внутривенно струйно, оставшиеся 90% — внутривенно капельно в течение 60 мин.

Применение рекомбинантной проурокиназы сопровождается реканализацией сосуда в 40% случаев, но вызывает геморрагические осложнения у 10,2% больных. Использование препарата целесообразно при ангиографически подтвержденной окклюзии крупной артерии (внутренняя сонная, средняя мозговая, основная). Рекомбинантную проурокиназу применяют интраартериально, в сопровождении низких доз внутривенно вводимого гепарина. Улучшение исхода заболевания регистрируется в течение 3 мес наблюдения, даже при отсроченном на 6 ч от начала острого ишемического инсульта введении препарата. Это свидетельствует о том, что тромболитическая терапия может быть эффективна за пределами «трехчасового диапазона» в случае тщательного отбора пациентов.

Читайте также:  Признаки инсульта у женщин старше 50 лет

Одним из перспективных направлений реканализации является хирургическое удаление тромба — эндоваскулярная экстракция или иссечение. Результаты закончившегося исследования Merci Retriever Study, оценивающего эффективность эндоваскулярной экстракции тромба с помощью технологий Concentric Medical Inc., показали, что быстрая (мгновенная) реканализация окклюзированного сосуда наступает в 48% случаев, а реканализация в течение первых суток — в 81% случаев. Каких-либо осложнений, возникающих в результате манипуляции, не выявлено.

Противопоказаниями к проведению ранней реканализации окклюзированной артерии являются: позднее поступление в стационар (за пределами «терапевтического окна»); отсутствие подтвержденной при транскраниальной допплерографии окклюзии среднего и крупного диаметра (гемодинамический, лакунарный и другие патогенетические варианты инсульта); геморрагический синдром любой локализации и этиологии, наблюдавшийся у больного за последние 3 мес перед инсультом; опухоли, травмы; операции, перенесенные в последние 6 нед до инсульта; резистентная к терапии артериальная гипертензия с артериальным давлением выше 180/110 мм рт. ст.

Теоретические данные позволяли полагать, что антикоагулянты, в частности гепарин, должны быть эффективными при ишемическом инсульте. Однако международные исследования (International Stroke Trial Collaborative Group) показали, что при лечении гепарином больных с ишемическим инсультом высокий риск развития раннего кровоизлияния превышает положительный эффект терапии. Лишь субгрупповой анализ post-hoc доказал целесообразность применения антикоагулянтной терапии гепарином в первые дни прогредиентного атеротромботического инсульта, а также при подтвержденной кардиогенной эмболии и проведении хирургических вмешательств на сосудах мозга. Гепарин назначают в течение первых 3–5 дней заболевания в суточной дозе до 10–15 тыс. ед. под контролем лабораторных показателей, прежде всего АЧТВ (которое не должно увеличиваться более чем в 2 раза). За 1–2 дня до окончания курса лечения гепарином целесообразно постепенное снижение его дозы с назначением антикоагулянтов непрямого действия (аценокумарол, варфарин, этил бискумацетат), прием которых продолжается в последующие 2–3 нед. Наиболее эффективно применение варфарина в дозе 2–5 мг/сут, особенно при длительной предшествующей терапии гепарином, при наличии мерцательной аритмии, после протезирования клапанов сердца или сопутствующем инфаркте миокарда. В случае отсутствия сопутствующей кардиальной патологии возможно назначение фенилина в суточной дозе 0,03–0,06 г. Следует помнить, что лечение антикоагулянтами непрямого действия также необходимо проводить под строгим лабораторным контролем показателей коагулограммы. Биологическая активность гепарина зависит от плазменного ингибитора протеаз — антитромбина-3. Поэтому при дефиците антитромбина-3 больным с нарастающим тромбозом основной или внутренней сонной артерии рекомендуется одновременно с гепарином вводить плазму крови (альбумин, декстран — 100 мл 1–2 раза в день).

Среди негеморрагических осложнений гепаринотерапии следует отметить преходящую тромбоцитопению (у 25% пациентов, причем у 5% — тяжелую), а также парадоксальную тромбоэмболию (Reilly et al., 2001), вследствие вызванной гепарином агрегации тромбоцитов. Тромбоэмболические осложнения, вызванные применением гепарина, лечатся прекращением его введения и назначением непрямых антикоагулянтов.

Таким образом, назначение гепарина в первые дни ишемического инсульта может быть рекомендовано лишь ограниченному контингенту больных. Вместе с тем в настоящее время показано, что, в отличие от обычного гепарина, низкомолекулярные гепарины (НМГ) с молекулярной массой 4000–5000 дальтон (эноксапарин (клексан), фраксипарин, фрагмин, кливарин и др.) обладают преимущественно анти-Ха-факторной активностью, причем ингибируют даже те молекулы фактора Xа, которые успели связаться с поверхностью тромбоцитов. Преимуществами НМГ являются также: меньшее связывание их с эндотелием сосудов и плазменными белками, что ведет к лучшей усвояемости этих препаратов и быстрой их всасываемости из подкожных жировых депо (после подкожного введения «усваивается» 90% НМГ и лишь 15–30% обычного гепарина); более длинный период полувыведения (возможно их подкожное введение 1–2 раза в сутки и более редкий лабораторный контроль); меньшая афиннность к фактору Виллебранда, что способствует уменьшению влияния этих гепаринов на клеточное звено гемостаза (тромбоциты) и значительному уменьшению риска развития «гепариновых тромбоцитопении/тромбоза», а также позволяет лучше прогнозировать антикоагулянтные эффекты даже при использовании высоких доз препаратов. Геморрагические осложнения при использовании НМГ, как правило, более редки и менее выражены, чем при лечении обычным гепарином. Важно, что эти препараты предотвращают риск развития тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии — одних из наиболее грозных осложнений острого периода инсульта.

Гемодилюция и антиагрегантная терапия, не оказывая радикального реперфузионного действия, несколько улучшают микроциркуляцию в ткани мозга, что служит основанием для традиционного их применения в первые дни ишемического инсульта под контролем гемореологических и сердечно-сосудистых показателей.

Гемодилюцию проводят низкомолекулярными декстранами (реополиглюкин, реомакродекс, лонгастерил, реохем — по 250—500 мл внутривенно капельно). Основным ориентиром эффективности гемодилюции является снижение уровня гематокрита до 30—35%.

Сравнительное сопоставление влияния различных антитромбоцитарных препаратов показало высокую эффективность ацетилсалициловой кислоты (тромбо АСС, аспирин кардио) в дозе 1 мг/кг/сут при отсутствии достаточного антиагрегационного эффекта меньших доз препарата, что связано с недостаточным их влиянием на цАМФ и концентрацию простациклина. Установлена также эффективность пентоксифиллина (трентала, флекситала, пентилина), оказывающего комплексное реологическое действие, направленное не только на уменьшение агрегационной способности тромбоцитов, но и на улучшение деформируемости мембран эритроцитов и нормализацию микроциркуляции в целом. У больных молодого возраста с гиперкинетическим типом кровообращения (выраженная тахикардия, стойкое повышение систолического артериального давления) предпочтителен выбор малых доз β-адреноблокаторов (обзидан, анаприлин, индерал), обладающих антиагрегационными свойствами. У пожилых больных целесообразно назначение ангиопротекторов (ангинин, продектин, пармидин), также оказывающих антитромбоцитарное действие.

Позитивное влияние на состояние церебральной гемодинамики оказывают препараты комплексного сосудисто-метаболического действия, ярким представителем которых является кавинтон (винпоцетин). Анализ 25-летнего опыта применения препарата показал, что кавинтон улучшает мозговой кровоток и микроциркуляцию, оказывая избирательное вазодилатирующее и антивазоконстрикторное действие на церебральные сосуды, ингибируя агрегацию и адгезию форменных элементов крови, нормализуя деформируемость мембран эритроцитов. Наряду с этим препарат способствует улучшению энергетического метаболизма, оптимизируя окислительно-восстановительные процессы, активизируя транспорт кислорода и глюкозы, а также их утилизацию в ткани головного мозга. Кавинтон обладает антиоксидантными и антиэксайтотоксическими свойствами, нормализует ионный градиент клеточных мембран. При ишемическом инсульте в острой фазе эффективно назначение препарата в дозе 10–20 мг/сут внутривенно капельно (в разведении на 500 мл физиологического раствора) в течение 7–10 дней (в некоторых случаях до 21 дня) с дальнейшим переводом больного на прием таблетированных форм препарата: кавинтона форте — по 10 мг 3 раза в сутки в течение 3–4 нед, затем — кавинтона — по 5 мг 3 раза в сутки в течение 1–3 мес.

Проведение активной реперфузионной терапии возможно лишь в стационаре после нейровизуализирующего исследования (КТ/МРТ головного мозга), позволяющего исключить геморрагический компонент поражения, оценить размеры ишемизированной территории и патогенетический вариант инсульта. Это оттеняет преимущества другого направления терапии — нейропротекции (цитопротекции, метаболической защиты мозга), которая может использоваться на догоспитальном этапе при появлении первых симптомов инсульта даже при возможном геморрагическом его характере.

Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток — реакций глутамат-кальциевого каскада. Применение этого вида нейропротекции следует начинать с первых минут ишемии и продолжать лечение на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности «отдаленных последствий ишемии», т. е. на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, усиление трофического обеспечения, временное торможение апоптоза. Она может быть начата спустя 3–6 ч после развития инсульта и должна продолжаться по меньшей мере 7 дней.

Следствием открытия феномена эксайтотоксичности явилось создание новых терапевтических стратегий — препаратов-антагонистов глутаматных NMDA- и AMPA-рецепторов и ингибиторов пресинаптического высвобождения глутамата. Несмотря на то что у препаратов этих групп в эксперименте были продемонстрированы выраженные нейропротективные эффекты, клинические испытания большинства из них были прекращены из-за широкого спектра серьезных побочных явлений (психических, локомоторных, общих токсических).

В настоящее время продолжаются исследования эффективности ремацемида — низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов, обладающего способностью ингибировать и потенциалзависимые кальциевые каналы. При клинических испытаниях внутривенных и оральных форм ремацемида в дозе до 400 мг каждые 12 ч значимых побочных эффектов не обнаружено.

Еще одним препаратом, блокирующим NMDA-зависимые каналы потенциалзависимым способом, является сульфат магния.

Внимание исследователей привлекает роль тормозного нейротрансмиттера глицина в механизмах острой церебральной ишемии. Была доказана роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС. G. E. Fagg и A. C. Foster, F. Mayor и соавт. сделали вывод, что ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами, обеспечивающими защитное торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата. Ингибирующие свойства глицин проявляет посредством взаимодействия не только с собственными глициновыми рецепторами, но и с рецепторами ГАМК.

Вместе с тем J. W. Johnson и P. Ascher (1987) впервые экспериментально доказали, что глицин в субмикромолекулярных концентрациях необходим для нормального функционирования глутаматных NMDA-рецепторов. Потенцирующее действие глицина на NMDA-рецепторы проявляется в концентрациях ниже 0,1 мкмоль, а концентрации от 10 до 100 мкмоль полностью насыщают глициновый сайт. Введение высоких концентраций глицина (100 мкмоль и 1 млмоль) крысам в условиях недостатка кислорода не вызывало длительной модуляции активности NMDA-рецепторов в гиппокампе и не увеличивало эксайтотоксичность. Интересно, что введение животным высоких доз глицина или некоторых его агонистов (1-амино-1-карбоксициклопропана, являющегося почти полным агонистом, и D-циклосерина, обладающего 40–60% эффективности глицина) оказывает противосудорожное действие, а также усиливает эффекты противоэпилептических средств.

Наряду с нейротрансмиттерным глицин обладает также общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты, в больших количествах образующиеся в процессе ишемии.

Являясь естественным метаболитом мозга, глицин не проявляет токсичности даже в дозах более 10 г/сут. Единственным побочным эффектом препарата может считаться легкая седация. Применение глицина в дозе 1–2 г/сут в течение 5 дней у пациентов с острым ишемическим инсультом (начиная с 6 ч после развития первых симптомов) позволяет обеспечить противоишемическую защиту мозга у больных с различной локализацией сосудистого поражения и разной тяжестью состояния — достоверно ускоряет регресс неврологической симптоматики (p 75; модифицированная шкала Рэнкина — 0–2) до 73,7 % от общего количества выживших больных.

Углубление знаний об ишемическом повреждении мозга и регенерации мозговой ткани позволяет нам все яснее представлять себе бесконечную сложность познания этих процессов. К счастью, работая в клинике, мы имеем возможность не отдаляться от реалий жизни и ежедневно оценивать применение научных гипотез на практике. Это помогает сохранять оптимизм и надежду.

В. И. Скворцова, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
РГМУ, Москва

источник

Несмотря на существенное бремя фибрилляции предсердий и связанный с ним повышенный риск ишемического инсульта у пациентов, подвергающихся гемодиализу, роль варфарина у этих пациентов с высоким риском остается неопределенной. Наша цель состояла в том, чтобы прояснить связь между использованием варфарина и риском развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, проходящих диализ.

Читайте также:  Паралич при инсульте левой стороны признаки

PubMed и Embase с января 1966 года по январь 2015 года были найдены для выявления соответствующих исследований. Критериями включения были когортные исследования, пациенты с фибрилляцией предсердий, подвергающиеся гемодиализу, и сообщали количественные оценки мультивариантного скорректированного относительного риска (RR) и 95% доверительного интервала (CI) для будущего инсульта, связанного с использованием варфарина. Мы определили 8 исследований, в которых участвовало в общей сложности 9539 участников и 706 случаев инсульта. В трех исследованиях сообщалось об общем инсульте в качестве первичной конечной точки, а в других исследованиях сообщалось об ишемическом инсульте в качестве первичной конечной точки. Объединение результатов показало, что использование варфарина было связано с более высоким риском любого инсульта (ОР 1,50, 95% ДИ: 1,13-1,99). По типу инсульта варфарин не был в значительной степени связан с риском ишемического инсульта (ОР 1,01, 95% ДИ: 0,65-1,57, P = 0,97), но был связан с большим риском геморрагического инсульта (2,30 Р., 95% ДИ: 1,62-3,27 ). Варфарин повышал общий риск кровотечения (1,27 руб., 95% ДИ: 1,03-1,56), но не умер (ОР 0,67, 95% ДИ: 0,37-1,21).

Среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, использование варфарина связано с более высоким риском геморрагического инсульта, но не увеличивает общую смертность.

Пациенты, подвергающиеся гемодиализу, подвергаются повышенному риску как ишемического, так и геморрагического инсульта.1 Фибрилляция предсердий является наиболее распространенным сердечным источником эмболии и связана с 5-кратным повышенным риском развития инсульта по сравнению с контрольными по возрасту.2,3 Около 1 % взрослых людей в целом имеют фибрилляцию предсердий4 и среди пациентов, подвергающихся гемодиализу, распространенность фибрилляции предсердий оценивается в 7-20% 5. Исследования также показывают, что фибрилляция предсердий повышает риск ишемического инсульта у пациентов с гемодиализом.6, 7

Антикоагулянтная терапия, такая как варфарин, рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий для предотвращения ишемического инсульта.8,9 Несмотря на существенное бремя фибрилляции предсердий и связанный с этим повышенный риск ишемического инсульта у пациентов, подвергающихся гемодиализу, роль варфарина в этих высокоэффективных препаратах, пациенты с риском остаются неопределенными. У пациентов с гемодиализом дисфункциональные тромбоциты и прием гепарина во время их диализного лечения, поэтому использование варфарина у пациентов с диализом может принести дополнительный риск кровотечения по сравнению с общей популяцией.10-12 Клинические испытания, проверяющие эффективность антикоагулянтов для профилактики инсульта, в основном исключали пациентов, получавших гемодиализ. Таким образом, неясно, выгодно или вредно для этих пациентов использование варфарина.

Поэтому мы провели систематический обзор и метаанализ когортных исследований, чтобы уточнить связь использования варфарина и риска развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу.

Стратегия поиска проводилась в соответствии с рекомендациями группы консенсуса по метаанализу наблюдательных исследований в эпидемиологии (MOOSE). 13 Этический обзор был отменен, поскольку это метаанализ с данными, извлеченными из опубликованных статей. Мы искали PubMed (январь 1966 г. по 3 января 2014 г.) и Embase (январь 1966 г. по 3 января 2014 г.), используя следующую стратегию поиска: «скорость клубочковой фильтрации» или «почечная болезнь» или «дисфункция почек» или «хроническая болезнь почек» «Или« конечная стадия почечной болезни »или« диализ »и« варфарин »или« кумадин »или« антикоагулянт »или« антагонист витамина К »и« фибрилляция предсердий ». Наш поиск ограничивался исследованиями на людях. Мы сосредоточились только на данных в опубликованных работах. Языковые ограничения не применялись. Один из исследователей (ML) будет отвечать за статьи, опубликованные только на китайском языке, а другой следователь (KSH) будет отвечать за статьи, опубликованные только на корейском языке. Дополнительная информация была получена путем ручного поиска ссылок из соответствующих опубликованных оригинальных исследований и обзоров. Мы не обращались к авторам за дополнительной информацией.

Критерии включения были проспективными или ретроспективными когортными исследованиями, пациенты с фибрилляцией предсердий, подвергающиеся гемодиализу на исходном уровне, оценивали инсульт как конечную точку в течение последующего периода, предполагали последующее наблюдение за по меньшей мере 1 годом для всех участников и сообщали оценки многовариантного скорректированного , или сравнительный показатель склонности, относительный риск (RR) и доверительный интервал 95% (CI) для будущего инсульта, связанного с использованием варфарина. Были включены исследования, включающие небольшие количества ( 75 лет.

Для дополнительных конечных точек использование варфарина было связано с более высоким риском геморрагического инсульта и кровотечением и было связано с нейтральным воздействием на смерть (рисунок 3).

Коэффициент риска для ассоциации использования варфарина и риска геморрагического инсульта, смерти и кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу.

В этом метаанализе 8 когортных исследований, как правило, хорошего качества, среди почти 10 000 человек с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, мы обнаружили, что у пациентов, получавших варфарин, риск дальнейшего инсульта был на 50% больше, чем у тех, кто не получал варфарин. Использование варфарина оказало нейтральное влияние на риск ишемического инсульта, но было связано с повышенным риском геморрагического инсульта и кровотечением среди этих пациентов. Наши результаты могут иметь клиническое значение, так как варфарин широко используется для предотвращения будущего инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, но эти анализы показывают, что в подгруппе пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, использование варфарина может быть не столь эффективным при предотвращении ишемического инсульта, и может даже связаны с увеличением комбинированного ишемического и геморрагического инсульта. Тем не менее, связь между использованием варфарина и повышенным риском инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, не обязательно подразумевает причинность, учитывая наблюдательный характер включенных исследований.

Потенциальными причинами отсутствия эффекта варфарина в снижении риска ишемического инсульта являются несколько. Важным первым соображением является то, что это открытие может быть вызвано смешением показанием. Большинство исследований были ретроспективными в дизайне, и поэтому мы действительно недостаточно знаем о зарегистрированных случаях и тех, кто уже был на варфарине. Лечащие врачи четко осознают повышенные риски кровотечения при гемодиализе, поэтому, вероятно, есть причина продолжения использования варфарина в некоторых из этих случаев на основе предполагаемых рисков. Хотя во всех исследованиях, включенных в наш метаанализ, сообщалось о многовариантном скорректированном относительном риске, что сводит к минимуму влияние известных путающих на наши результаты, остаточное смешение от измеренных и неизмеренных переменных остается возможным.

Дополнительные потенциальные причины включают, что, хотя варфарин, вероятно, уменьшит сердечную эмболию среди пациентов с фибрилляцией предсердий, независимо от функции почек, связанный с этим риск фибрилляции предсердий к ишемическому инсульту среди пациентов с гемодиализом может быть не таким высоким, как для населения в целом.3,6 Кроме того, использование варфарина у пациентов с гемодиализом может ингибировать белок Matrix Gla и Gas-6, ускоряя сосудистую кальцификацию и тем самым увеличивая риск ишемического инсульта.26,27

Оценка риска и пользы в отношении использования варфарина для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий в решающей степени зависит от величины риска инсульта, а также от эффективности и безопасности использования варфарина28. Что касается эффективности и безопасности использования варфарина, риск повышенного геморрагического инсульта у пациентов с гемодиализом должен быть принят во внимание29. В дополнение к различным аномалиям тромбоцитов и коагуляции пациенты с гемодиализом обычно получают гепарин во время процедур диализа, что также увеличивает риск кровотечения.12 Кроме того, чрезмерная антикоагуляция (международная нормированное соотношение> 4) чаще встречается у пациентов с тяжелой хронической болезнью почек, принимающей варфарин, по сравнению с пациентами без хронического заболевания почек.30 Все вышеперечисленные факторы, вероятно, способствовали большему риску геморрагического инсульта и общего кровотечения, наблюдаемого при фибрилляции предсердий пациенты с гемодиализом, получающие варфарин rapy.

Для этого метаанализа существуют ограничения. Во-первых, большинство включенных исследований были ретроспективными когортными исследованиями, и точные причины использования или отсутствия использования варфарина не были хорошо известны. Кроме того, история развития инсульта на исходном уровне колебалась от 0% до 52%, что означает, что это комбинация первичной и вторичной профилактики. Это критический аспект для понимания потенциального смешения по показаниям, который трудно контролировать для использования доступных методов исследования. Индивидуальный анализ результатов соответствующих исследований является обоснованным и может дать дополнительную информацию. Во-вторых, только 3 исследования дали общую конечную точку инсульта, и была умеренная гетерогенность с I2 = 59%. Метарегрессионный анализ с базовыми переменными может быть полезен для изучения причины неоднородности. Однако в каждом исследовании были представлены различные элементы базовых переменных, что помешало нам продолжить изучение. В-третьих, существенная гетерогенность существовала среди исследований с конечной точкой ишемического инсульта. Использование варфарина, по-видимому, полезно при исследованиях с использованием ишемического инсульта или системной тромбоэмболии в качестве конечной точки19,20, в то время как связано с нейтральным эффектом в исследованиях с использованием ишемического инсульта в качестве конечной точки.21,22,24,25 Одним из вероятных объяснений может быть польза от использования варфарина в снижении сердечной эмболии может быть усилена, если исследования учитывают все возможные системные тромбоэмболические события. В-четвертых, данные по геморрагическому инсульту были предоставлены только из двух исследований, а доверительный интервал был широким для исхода геморрагического инсульта. В-пятых, нейровизуализация была явно упомянута как часть процесса определения случая инсульта только в одном исследовании.25 Наконец, включенные исследования не предоставили информацию о сопутствующем использовании гепарина, времени после окончания стадии почечной недостаточности, продолжительности использования варфарина и время, проведенное в терапевтическом диапазоне, и как начинался варфарин у этих пациентов, так как период риска для обоих ишемических и геморрагических событий — первые 3 месяца лечения.31

В заключение, этот метаанализ когортных исследований показал, что использование варфарина может быть связано с более высоким риском будущего инсульта среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу. Тем не менее, результаты следует интерпретировать осторожно в свете нескольких ограничений, как описано выше. Большие рандомизированные контролируемые испытания гарантируют уточнение этой проблемы и руководство руководством по профилактике фибрилляции предсердий у пациентов с гемодиализом.

Сокращения: CI = доверительный интервал, RR = относительный риск.

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Эта работа была поддержана грантами Министерства науки и технологий Тайваня (NSC 102-2628-B-182-012 и MOST103-2314-B-182-056). Авторы не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе данных и анализе или решении представить статью для публикации.

источник